生物制品脚步越走越快 ——2010/2011年欧美批准上市的生物制品回顾
2010年和2011年，美国食品药品管理局(FDA)和欧盟药品管理局(EMA)共批准了19件生物制品的上市申请(见下表)，共16种(除去重复品种)，包括9种抗体，4种融合蛋白，3种酶以及酶抑制剂、激素和细胞集落刺激因子。其中，2010年更是批准了13件之多。然而，与2009年欧美共批准20件生物制品的上市申请相比，2010年和2011年似乎还略显逊色。
在批准的19件生物制品的上市申请中，真正首次批准的新生物分子只有11种。其中，3种产品(RoActemra/Actemra，Victoza和Victoza)此前已经在其他地区得到批准；Nivestim是作为生物仿制药产品获得批准；Prolia和Xgeva实际上是同一产品用于不同的适应证；Scintimun虽然在2010年获得欧盟范围内集中营销授权，其实早在1994年以前已在部分欧盟国家(如捷克、匈牙利和瑞典)获得上市许可。就治疗领域而言，针对癌症与癌症相关适应证的有6种产品。就产品表达系统而言，14种产品都来源于哺乳动物(主要是中国仓鼠卵巢)细胞株，两种是在大肠杆菌中表达，昆虫细胞为基础的表达系统和转基因系统各1种。
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抗体产品
9种抗体产品包括嵌合抗体、人源化抗体和完全人源化抗体。抗体产品的发展也经历多个阶段，如最早的传统杂交技术生产的第一代鼠源性抗体Scintimun。第一代的单克隆抗体(mAb)产品主要是在20世纪80年代和90年代初期上市的，后来由于鼠源性抗体产品(如免疫原性)的临床缺点显现，逐渐被工程抗体(嵌合/人源化/完全人源化)取代。
2010年欧盟批准的抗体产品Scintimun属于放射性标记产品，由于在体内诊断中具有不依赖于靶向效应作用的特点，即使受到质疑仍在临床诊断中被广泛应用。
值得一提的是，Adcetri是一种可结合抗体和药物的抗体药物共轭物，可使抗体直接作用于被称为CD30的淋巴瘤细胞的靶标，用于治疗霍奇金淋巴瘤。其共轭毒素是抗癌剂monomethyl auristatin E(MMAE)。每个抗体分子平均可以结合4个MMAE分子。抗体药物共轭物与CD30 +表达细胞结合，然后进行胞吞，随后通过蛋白水解释放MMAE。MMAE是一种微管破坏剂，通过与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管网络，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，导致细胞的死亡。
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融合产品
在批准的4种融合产品中，两种是基于FC融合蛋白产品(Eylea和Nulojix)。Nulojix用于肾移植的成年患者出现突发排异反应，该药是由2005年批准用于治疗类风湿关节炎的药物Orneca演变而来的。Orneca对一系列T淋巴细胞的活化具有负调控的作用。Nulojix是Orneca蛋白质工程的版本，通过诱变和筛选确定，具有与T淋巴细胞更强的亲和力。
另外两种融合产品Elonva和Provenge具有更新的机制。Elonva用于在某些生育治疗中控制性卵巢刺激，是修饰后的重组人卵泡刺激素(FSH) [人绒毛膜促性腺激素(hCG)β亚基羧基末端肽融合到FSHβ链]。融合的产物仍保留其卵巢刺激的活性，但血液中消除半衰期有所改善。Provenge是治疗无症状或轻度症状的转移性激素难治性前列腺癌自体细胞免疫产品，由两个活性元件组成：自体抗原呈递树突状细胞和重组融合蛋白PAP-GM-CSF。PAP-GM-CSF是由前列腺酸性磷酸酶(PAP)，即前列腺癌组织表达抗原，通过肽(甘氨酸、丝氨酸)连接器序列连接至粒-巨噬细胞集落刺激因子组成。
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共轭产品
除了前面所述的Adcetris外，2010年和2011年还批准了另外两种采用体外共轭设计的蛋白质合成产品——Krystexxal和Victoza，共轭的目的是为了延长产品在血清中的半衰期。用于治疗痛风的Krystexxa是一种尿酸特异性酶，它是聚乙二醇化产品，由重组修饰的哺乳动物尿酸盐氧化酶组成，通过遗传工程修饰大肠杆菌株生产。尿酸酶被共价结合至聚乙二醇单甲醚(mPEG，分子量10kDa)。另一个用于治疗2型糖尿病的产品Victoza是胰高血糖素样肽1与C-14脂肪酸的共轭药物。
展望：未来会超乎想象
2010年，全球重组治疗性蛋白累计销量突破了1000亿美元大关，为1070亿美元，达到一个里程碑。此外，同年30种生物制品的销售额都超过10亿美元，恩利(依那西普)更是坐上了头把交椅，销售额近73亿美元。
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在生物原料药产品领域，2010年的产量相当于约21万吨纯蛋白产品，其中三分之二的份额约13.5万吨是微生物系统(主要是胰岛素)生产的，另外三分之一是使用动物细胞培养的(主要是单克隆抗体)。
从1982年第一个生物制品礼来的重组人胰岛素(优泌林)被批准起，上世纪80年代共批准了9种生物制品，主要是激素和细胞因子，只有一种抗体产品。这些产品主要是大肠杆菌或哺乳动物细胞株系统表达的，一种是酵母微生物制品，这些表达系统至今仍占据主导地位。
目前生物制品最引人注目的变化之一就是，以抗体为基础的产品开始越来越显示其优势。例如，在过去的5年期间，所有批准的生物制品中有三分之一属于抗体产品，全球排名前10位的畅销生物制品中，抗体药物占据6席。同样，生物制品的适应证领域也在发生着改变。如今，针对癌症的产品占据着优势地位。而在整个上世纪80年代批准的9种生物产品中，只有两种是针对癌症的。
另外，生物制药行业的技术也在随之发生着变化。20世纪80年代批准的生物产品绝大多数为非工程设计的第一代产品，主要是天然的人调节蛋白的相同氨基酸序列，如胰岛素和人体生长激素等。20世纪90年代见证了第一批工程产品(如速效与长效胰岛素类似物的嵌合和人源化抗体以及聚乙二醇化产品)的批准。现在，工程产品占据着主要的地位，如2010年和2011年批准的19件申请中，几乎75%属于工程产品。
, 百拇医药
生物制品领域正在迅速成熟，据估计，今年欧美批准的新药中，有20%~25%是生物制品。2012年，雅培的抗体产品Humira(阿达木单抗)预计销售额将会达到90亿美元，几乎肯定会取代全球最畅销药物辉瑞的立普妥和赛诺菲/百时美施贵宝的波利维。
生物制品研究领域发现和创新的步伐继续向前迈进，在未来25年内，发现、开发、批准的生物制品也许会超过我们的想象。
2010/2011年美国FDA和欧盟EMA批准生物制品的上市申请
2010年
2011年
注：*已在我国进口注册审评中，**已在我国上市, 百拇医药(伊遥 编译)
在批准的19件生物制品的上市申请中，真正首次批准的新生物分子只有11种。其中，3种产品(RoActemra/Actemra，Victoza和Victoza)此前已经在其他地区得到批准；Nivestim是作为生物仿制药产品获得批准；Prolia和Xgeva实际上是同一产品用于不同的适应证；Scintimun虽然在2010年获得欧盟范围内集中营销授权，其实早在1994年以前已在部分欧盟国家(如捷克、匈牙利和瑞典)获得上市许可。就治疗领域而言，针对癌症与癌症相关适应证的有6种产品。就产品表达系统而言，14种产品都来源于哺乳动物(主要是中国仓鼠卵巢)细胞株，两种是在大肠杆菌中表达，昆虫细胞为基础的表达系统和转基因系统各1种。
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抗体产品
9种抗体产品包括嵌合抗体、人源化抗体和完全人源化抗体。抗体产品的发展也经历多个阶段，如最早的传统杂交技术生产的第一代鼠源性抗体Scintimun。第一代的单克隆抗体(mAb)产品主要是在20世纪80年代和90年代初期上市的，后来由于鼠源性抗体产品(如免疫原性)的临床缺点显现，逐渐被工程抗体(嵌合/人源化/完全人源化)取代。
2010年欧盟批准的抗体产品Scintimun属于放射性标记产品，由于在体内诊断中具有不依赖于靶向效应作用的特点，即使受到质疑仍在临床诊断中被广泛应用。
值得一提的是，Adcetri是一种可结合抗体和药物的抗体药物共轭物，可使抗体直接作用于被称为CD30的淋巴瘤细胞的靶标，用于治疗霍奇金淋巴瘤。其共轭毒素是抗癌剂monomethyl auristatin E(MMAE)。每个抗体分子平均可以结合4个MMAE分子。抗体药物共轭物与CD30 +表达细胞结合，然后进行胞吞，随后通过蛋白水解释放MMAE。MMAE是一种微管破坏剂，通过与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管网络，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，导致细胞的死亡。
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融合产品
在批准的4种融合产品中，两种是基于FC融合蛋白产品(Eylea和Nulojix)。Nulojix用于肾移植的成年患者出现突发排异反应，该药是由2005年批准用于治疗类风湿关节炎的药物Orneca演变而来的。Orneca对一系列T淋巴细胞的活化具有负调控的作用。Nulojix是Orneca蛋白质工程的版本，通过诱变和筛选确定，具有与T淋巴细胞更强的亲和力。
另外两种融合产品Elonva和Provenge具有更新的机制。Elonva用于在某些生育治疗中控制性卵巢刺激，是修饰后的重组人卵泡刺激素(FSH) [人绒毛膜促性腺激素(hCG)β亚基羧基末端肽融合到FSHβ链]。融合的产物仍保留其卵巢刺激的活性，但血液中消除半衰期有所改善。Provenge是治疗无症状或轻度症状的转移性激素难治性前列腺癌自体细胞免疫产品，由两个活性元件组成：自体抗原呈递树突状细胞和重组融合蛋白PAP-GM-CSF。PAP-GM-CSF是由前列腺酸性磷酸酶(PAP)，即前列腺癌组织表达抗原，通过肽(甘氨酸、丝氨酸)连接器序列连接至粒-巨噬细胞集落刺激因子组成。
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共轭产品
除了前面所述的Adcetris外，2010年和2011年还批准了另外两种采用体外共轭设计的蛋白质合成产品——Krystexxal和Victoza，共轭的目的是为了延长产品在血清中的半衰期。用于治疗痛风的Krystexxa是一种尿酸特异性酶，它是聚乙二醇化产品，由重组修饰的哺乳动物尿酸盐氧化酶组成，通过遗传工程修饰大肠杆菌株生产。尿酸酶被共价结合至聚乙二醇单甲醚(mPEG，分子量10kDa)。另一个用于治疗2型糖尿病的产品Victoza是胰高血糖素样肽1与C-14脂肪酸的共轭药物。
展望：未来会超乎想象
2010年，全球重组治疗性蛋白累计销量突破了1000亿美元大关，为1070亿美元，达到一个里程碑。此外，同年30种生物制品的销售额都超过10亿美元，恩利(依那西普)更是坐上了头把交椅，销售额近73亿美元。
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在生物原料药产品领域，2010年的产量相当于约21万吨纯蛋白产品，其中三分之二的份额约13.5万吨是微生物系统(主要是胰岛素)生产的，另外三分之一是使用动物细胞培养的(主要是单克隆抗体)。
从1982年第一个生物制品礼来的重组人胰岛素(优泌林)被批准起，上世纪80年代共批准了9种生物制品，主要是激素和细胞因子，只有一种抗体产品。这些产品主要是大肠杆菌或哺乳动物细胞株系统表达的，一种是酵母微生物制品，这些表达系统至今仍占据主导地位。
目前生物制品最引人注目的变化之一就是，以抗体为基础的产品开始越来越显示其优势。例如，在过去的5年期间，所有批准的生物制品中有三分之一属于抗体产品，全球排名前10位的畅销生物制品中，抗体药物占据6席。同样，生物制品的适应证领域也在发生着改变。如今，针对癌症的产品占据着优势地位。而在整个上世纪80年代批准的9种生物产品中，只有两种是针对癌症的。
另外，生物制药行业的技术也在随之发生着变化。20世纪80年代批准的生物产品绝大多数为非工程设计的第一代产品，主要是天然的人调节蛋白的相同氨基酸序列，如胰岛素和人体生长激素等。20世纪90年代见证了第一批工程产品(如速效与长效胰岛素类似物的嵌合和人源化抗体以及聚乙二醇化产品)的批准。现在，工程产品占据着主要的地位，如2010年和2011年批准的19件申请中，几乎75%属于工程产品。
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生物制品领域正在迅速成熟，据估计，今年欧美批准的新药中，有20%~25%是生物制品。2012年，雅培的抗体产品Humira(阿达木单抗)预计销售额将会达到90亿美元，几乎肯定会取代全球最畅销药物辉瑞的立普妥和赛诺菲/百时美施贵宝的波利维。
生物制品研究领域发现和创新的步伐继续向前迈进，在未来25年内，发现、开发、批准的生物制品也许会超过我们的想象。
2010/2011年美国FDA和欧盟EMA批准生物制品的上市申请
2010年
2011年
注：*已在我国进口注册审评中，**已在我国上市, 百拇医药(伊遥 编译)