睡眠障碍新药开发：专注新的靶向分子
目前，已有近100种特定的睡眠-觉醒障碍疾病得以确定，主要包括：失眠症(其特点是入睡或维持睡眠困难)；过度嗜睡症(包括发作性睡眠症)；异睡症(其中包括了一系列与睡眠相关的行为和情感)；昼夜节律紊乱(这会影响睡眠和清醒的适当时机)。睡眠障碍影响着世界各地数以百万计的人群，使许多人的生活质量受到严重影响。
治疗选择存在局限
睡眠是通过生物钟以及控制分配睡眠和清醒状态的自我平衡机制调节的。基因的多样性决定了睡眠形式的各个方面，如睡眠持续时间和生理节奏的偏好等。一些分子信号与促进清醒有关，如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、多巴胺、血清素以及神经肽食欲素因子A和B(也可称为下视丘分泌素)，而GABA(γ-氨基丁酸)和腺苷会促进睡眠。此外，褪黑激素对环境引导下的生物节奏的同步性起着关键作用。
, 百拇医药
目前，针对失眠症患者的用于延长睡眠时间和/或提高睡眠质量的药物为苯二氮平类药物和非苯二氮平类药物，如唑吡坦和右佐匹克隆。这两类药物结构功能相似，都是靶向作用于GABA能信号通路的GABAA受体异构调节剂。
唑吡坦用于失眠症的短期治疗。它通过选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用。小剂量唑吡坦能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，第2相睡眠、慢波睡眠(第3和第4相睡眠)时间延长，人体眼速动期(REM)睡眠时间缩短。2011年国内16个重点城市样本医院中唑吡坦的用药达到2150万元。
右佐匹克隆适应证也为失眠。右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药，其催眠作用的确切机制尚不清楚，但业内认为是其作用于与苯二氨卓受体偶联的GABA受体复合物的结果。2011年国内16个重点城市样本医院中右佐匹克隆的用药达到327万元。
药理学上治疗失眠症的方案还包括褪黑激素受体(亚型有MT1和MT2)激动剂雷美替胺(Rozerem，武田公司)和组胺受体两种，主要作用于组胺受体。
, 百拇医药
雷美替胺是用于治疗难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠的新分子药物，2008年在日本上市。它是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，作用于视交叉上核(亦被称为昼夜节律钟)上的褪黑激素MT1和MT2受体。雷美替胺对MT1受体的亲合力、选择性和效力比褪黑激素大，而MT1受体又被认为是人体睡眠管理的一个组成部分。与苯二氮类药物不同，雷美替胺不会减少REM睡眠，是首个无滥用和依赖性的失眠处方治疗药。目前，南京华威医药科技开发有限公司在申报雷美替胺的审评，而武田制药正在申请进口注册。
用于治疗嗜睡相关睡眠障碍的兴奋剂类化合物包括莫达非尼和阿莫达非尼(Nuvigil，梯瓦制药)，这两种药物的分子靶向尚不明确，可能与调节多巴胺转运有关。
莫达非尼的适应证为抑郁症患者的特发性嗜睡或发作性睡眠症，是一种新型的种属兴奋α1受体激动剂。1993
年，该药由法国L.Lafon实验室首先发现，1994年在欧洲开始用于治疗发作性睡病、睡眠过多症和睡瘫。因不良反应小、疗效确切，1998年和1999年该药先后在英国和美国获准上市，目前已获得20多个国家许可上市。阿莫达非尼作为莫达非尼的左旋体，具有比莫达非尼更强的优势。目前，我国多家企业正在申报莫达非尼，而湘北威尔曼制药股份有限公司进展最快，已经申报生产。而阿莫达非尼未见有企业申报。
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GABAB和γ羟基丁酸受体激动剂羟丁酸钠(Xyrem，Jazz 制药公司)可用于嗜睡症患者控制白天睡眠时间过长，甚至昏倒。同样，靶向作用于儿茶酚胺和血清素信号转导途径的药物可用于治疗快速眼动睡眠障碍、嗜睡症以及其他与嗜睡有关的睡眠障碍。对昼夜节律和深眠相关的睡眠障碍的药物选择主要局限于行为治疗和超说明书使用药物，这主要与目前临床用药远未满足需求有关。
新药开发现曙光
虽然关于睡眠生理学的很多方面至今尚不明朗，然而在过去20年里，人们对相关遗传学、分子生物钟以及睡眠过程中的信号受体的了解已有很大进步。因此，少数分子靶向药物已经逐渐进入到相关新药的研发中，如果这些药物能够获得成功，将会大大推动这一未能满足临床需要的药物市场的增长。目前在研的睡眠障碍新药包括处于各个开发阶段的55项临床试验项目，以及其他处于发现和临床前研究阶段的分子化合物。
除去已上市的增加新适应证药物的开发外，有26种新型分子正处在研发阶段。新型分子中大多数的靶向信号途径作用与已上市的该类药物相同，当然也有一些属于全新的分子靶向作用，如开发中的3种新型褪黑激素受体激动剂。
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Vanda制药公司处于晚期阶段的tasimelteon，靶向作用于褪黑激素受体的两种亚型(MT1和MT2)，但褪黑激素的疗效一般。
还有一种作用于新分子靶点的药物就是H3组胺受体亚型。组胺是调节睡眠的一种重要的信号分子，目前市场上销售的相关产品都是以H1和H2受体的亚型为靶点的。已经有证据显示，H3受体亚型可能是一种很好的治疗失眠的分子靶点，因为这种突触自受体可以减少觉醒状态下组胺以及神经调质的释放。目前有几种以H3受体亚型为靶点的新药已处于开发的晚期阶段，如Bioprojet SCR公司的pitolisant (BF2.649)。
另外，目前最引人注目的就是对神经肽食欲素(Orexin)受体拮抗剂的研发。食欲素是由下丘脑外侧区少数神经元释放的，参与维持和稳定人的睡眠和觉醒状态，这些分子能够广泛进入大脑，并激活组胺能、去甲肾上腺素能、血清胺能和胆碱能神经元，这些神经元对于人的觉醒和清醒状态具有重要的作用。睡眠-觉醒调节过程中的几个信号通道都是由神经肽控制的，因此神经肽受体有可能是一种应对一系列睡眠障碍问题的至关重要的分子靶向。食欲素受体是食欲素参与睡眠-觉醒调节多条信号通路中极其重要的分子靶点。
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目前有6种治疗失眠类睡眠障碍的食欲素受体拮抗剂正在研发中(见表)，其中默沙东开发的该类分子suvorexant的Ⅲ临床试验已经完成，并有望在今年递交该药的新药上市申请。试验数据显示，suvorexant用于轻度失眠时，对改善失眠者的睡眠维持和睡眠发生具有良好的临床功效，同时该药物也具有很好的安全性。
尽管人们对分子生物钟的研究不断深入，但除了他司美琼(tasimelteon)，目前依然没有专门治疗生理节律睡眠障碍的新药物出现。同样，目前也没有研发出针对深睡眠症类型的睡眠障碍的新药物。可以肯定的是，现有的睡眠障碍药物远不能满足临床实际需求，但人们对目前开发的新药前景仍持谨慎乐观的态度，因为新的靶向分子可能成为新一代睡眠障碍的治疗方法。
表 目前正在开发的部分睡眠障碍新药
http://www.yybnet.com/site1/zgyyb/html/2012-09/20/content_89839.htm, http://www.100md.com(编译 伊 遥)
治疗选择存在局限
睡眠是通过生物钟以及控制分配睡眠和清醒状态的自我平衡机制调节的。基因的多样性决定了睡眠形式的各个方面，如睡眠持续时间和生理节奏的偏好等。一些分子信号与促进清醒有关，如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、多巴胺、血清素以及神经肽食欲素因子A和B(也可称为下视丘分泌素)，而GABA(γ-氨基丁酸)和腺苷会促进睡眠。此外，褪黑激素对环境引导下的生物节奏的同步性起着关键作用。
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目前，针对失眠症患者的用于延长睡眠时间和/或提高睡眠质量的药物为苯二氮平类药物和非苯二氮平类药物，如唑吡坦和右佐匹克隆。这两类药物结构功能相似，都是靶向作用于GABA能信号通路的GABAA受体异构调节剂。
唑吡坦用于失眠症的短期治疗。它通过选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用。小剂量唑吡坦能缩短入睡时间，延长睡眠时间；在较大剂量时，第2相睡眠、慢波睡眠(第3和第4相睡眠)时间延长，人体眼速动期(REM)睡眠时间缩短。2011年国内16个重点城市样本医院中唑吡坦的用药达到2150万元。
右佐匹克隆适应证也为失眠。右佐匹克隆是一种非苯二氮卓类催眠药，其催眠作用的确切机制尚不清楚，但业内认为是其作用于与苯二氨卓受体偶联的GABA受体复合物的结果。2011年国内16个重点城市样本医院中右佐匹克隆的用药达到327万元。
药理学上治疗失眠症的方案还包括褪黑激素受体(亚型有MT1和MT2)激动剂雷美替胺(Rozerem，武田公司)和组胺受体两种，主要作用于组胺受体。
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雷美替胺是用于治疗难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠的新分子药物，2008年在日本上市。它是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，作用于视交叉上核(亦被称为昼夜节律钟)上的褪黑激素MT1和MT2受体。雷美替胺对MT1受体的亲合力、选择性和效力比褪黑激素大，而MT1受体又被认为是人体睡眠管理的一个组成部分。与苯二氮类药物不同，雷美替胺不会减少REM睡眠，是首个无滥用和依赖性的失眠处方治疗药。目前，南京华威医药科技开发有限公司在申报雷美替胺的审评，而武田制药正在申请进口注册。
用于治疗嗜睡相关睡眠障碍的兴奋剂类化合物包括莫达非尼和阿莫达非尼(Nuvigil，梯瓦制药)，这两种药物的分子靶向尚不明确，可能与调节多巴胺转运有关。
莫达非尼的适应证为抑郁症患者的特发性嗜睡或发作性睡眠症，是一种新型的种属兴奋α1受体激动剂。1993
年，该药由法国L.Lafon实验室首先发现，1994年在欧洲开始用于治疗发作性睡病、睡眠过多症和睡瘫。因不良反应小、疗效确切，1998年和1999年该药先后在英国和美国获准上市，目前已获得20多个国家许可上市。阿莫达非尼作为莫达非尼的左旋体，具有比莫达非尼更强的优势。目前，我国多家企业正在申报莫达非尼，而湘北威尔曼制药股份有限公司进展最快，已经申报生产。而阿莫达非尼未见有企业申报。
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GABAB和γ羟基丁酸受体激动剂羟丁酸钠(Xyrem，Jazz 制药公司)可用于嗜睡症患者控制白天睡眠时间过长，甚至昏倒。同样，靶向作用于儿茶酚胺和血清素信号转导途径的药物可用于治疗快速眼动睡眠障碍、嗜睡症以及其他与嗜睡有关的睡眠障碍。对昼夜节律和深眠相关的睡眠障碍的药物选择主要局限于行为治疗和超说明书使用药物，这主要与目前临床用药远未满足需求有关。
新药开发现曙光
虽然关于睡眠生理学的很多方面至今尚不明朗，然而在过去20年里，人们对相关遗传学、分子生物钟以及睡眠过程中的信号受体的了解已有很大进步。因此，少数分子靶向药物已经逐渐进入到相关新药的研发中，如果这些药物能够获得成功，将会大大推动这一未能满足临床需要的药物市场的增长。目前在研的睡眠障碍新药包括处于各个开发阶段的55项临床试验项目，以及其他处于发现和临床前研究阶段的分子化合物。
除去已上市的增加新适应证药物的开发外，有26种新型分子正处在研发阶段。新型分子中大多数的靶向信号途径作用与已上市的该类药物相同，当然也有一些属于全新的分子靶向作用，如开发中的3种新型褪黑激素受体激动剂。
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Vanda制药公司处于晚期阶段的tasimelteon，靶向作用于褪黑激素受体的两种亚型(MT1和MT2)，但褪黑激素的疗效一般。
还有一种作用于新分子靶点的药物就是H3组胺受体亚型。组胺是调节睡眠的一种重要的信号分子，目前市场上销售的相关产品都是以H1和H2受体的亚型为靶点的。已经有证据显示，H3受体亚型可能是一种很好的治疗失眠的分子靶点，因为这种突触自受体可以减少觉醒状态下组胺以及神经调质的释放。目前有几种以H3受体亚型为靶点的新药已处于开发的晚期阶段，如Bioprojet SCR公司的pitolisant (BF2.649)。
另外，目前最引人注目的就是对神经肽食欲素(Orexin)受体拮抗剂的研发。食欲素是由下丘脑外侧区少数神经元释放的，参与维持和稳定人的睡眠和觉醒状态，这些分子能够广泛进入大脑，并激活组胺能、去甲肾上腺素能、血清胺能和胆碱能神经元，这些神经元对于人的觉醒和清醒状态具有重要的作用。睡眠-觉醒调节过程中的几个信号通道都是由神经肽控制的，因此神经肽受体有可能是一种应对一系列睡眠障碍问题的至关重要的分子靶向。食欲素受体是食欲素参与睡眠-觉醒调节多条信号通路中极其重要的分子靶点。
, 百拇医药
目前有6种治疗失眠类睡眠障碍的食欲素受体拮抗剂正在研发中(见表)，其中默沙东开发的该类分子suvorexant的Ⅲ临床试验已经完成，并有望在今年递交该药的新药上市申请。试验数据显示，suvorexant用于轻度失眠时，对改善失眠者的睡眠维持和睡眠发生具有良好的临床功效，同时该药物也具有很好的安全性。
尽管人们对分子生物钟的研究不断深入，但除了他司美琼(tasimelteon)，目前依然没有专门治疗生理节律睡眠障碍的新药物出现。同样，目前也没有研发出针对深睡眠症类型的睡眠障碍的新药物。可以肯定的是，现有的睡眠障碍药物远不能满足临床实际需求，但人们对目前开发的新药前景仍持谨慎乐观的态度，因为新的靶向分子可能成为新一代睡眠障碍的治疗方法。
表 目前正在开发的部分睡眠障碍新药
http://www.yybnet.com/site1/zgyyb/html/2012-09/20/content_89839.htm, http://www.100md.com(编译 伊 遥)