减肥药开发：柳暗花明又一村
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肥胖已成为公众健康面临的严峻挑战之一。作为2型糖尿病的主要危险因素，肥胖与代谢综合征(心血管危险因素，包括高血压、脂肪代谢紊乱以及胰岛素耐受性差)密切相关，并能折损人的寿命。据世界卫生组织估计，全球范围内超重和肥胖人数已超过14亿，仅在美国每年用于治疗肥胖及其并发症的花费就达到1900亿~2700亿美元。
专家称，持续降低至少5%的体重可降低肥胖及与肥胖相关的心血管疾病和糖尿病风险。而减少5%的体重只是减肥的最低标准，临床医生和患者有更高的期望，即至少减少10%的体重。现有的减肥药物由于耐受性差、安全性低等原因，抑制市场发展。而近年来多次出现的减肥药退市风波，对于该市场和减肥新药开发来说更是雪上加霜。
然而，今年6月27日，美国食品药品管理局(FDA)对瑞士艾瑞纳制药公司(Arena)减肥药Belviq(lorcaserin，氯卡色林)的批准，则是1999年以来新减肥药首次获准在美国上市。7月17日，FDA又批准了另一种减肥药——Vivus公司的Qsymia(一种苯丁胺和托吡酯的混合缓释剂)。此外，Orexigen制药公司计划明年公布其减肥药Contrave的心血管(CV)风险评估Ⅲ期临床试验中期数据，如果其心血管风险控制达到预期，该公司将和合作伙伴武田制药一起重新向FDA提交该药的新药申请(NDA)——2011年，FDA因该药在另一项试验中存在较高的心血管风险而拒绝批准其上市。上述消息让近年来因安全问题遭遇“滑铁卢”的减肥药领域出现转机。
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遭遇“滑铁卢”
减肥药的主要问题在于其长期安全性。过去40年内，有5种减肥药因安全隐患而退出市场。其中最著名的两种药物——惠氏公司(已被辉瑞收购)的Pondimin(芬氟拉明)和Redux(右芬氟拉明)，已于1997年退出市场。此前，由于这两种药物与含有芬氟拉明的“芬芬”复方药物以超说明书使用，复方疗效显著，因此取得了良好的销售业绩。不过，随后这两种药物因被发现可增加心脏瓣膜病变风险，在上市一年后便退出市场。
另有雅培的Meridia/Reductil(西布曲明)，由于可能引发心血管疾病于2010年退市；Servier公司的Mediator(苯氟雷司)，由于可能引发心脏瓣膜病于2009年退市；赛诺菲的Acomplia(利莫那班)，由于可能引发抑郁症或自杀于2008年退市。这些药物存在的问题也促使监管机构对减肥药进一步提高了警惕。
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这些药物的退市，使得医生在治疗肥胖症时很难有更多的治疗选择。目前，使用最广泛的减肥药芬特明属于安非他命的衍生物，其价格低廉但疗效并不显著。其他常用的减肥处方药为脂肪酶抑制剂奥利司他(Xenical， 罗氏)和非处方药Alli(葛兰素史克)。由于奥利司他外周性作用机制于肠腔内，因此临床医生发现其安全性更高。但是，由于奥利司他经常会导致肠胃不适(如大便失禁或油性大便)，因此限制了其进一步使用。不过，随着西布曲明在欧洲的退市，奥利司他已成为在该地区内唯一可以用于减肥的药物。
而在我国， 2009年1月，由于会引发心脏损害等严重不良反应，国家食品药品监督管理局(SFDA)要求在全国范围内禁止生产、销售和使用盐酸芬氟拉明片及其原料药。2010年10月30日，SFDA发出通知，停止西布曲明制剂和原料药在中国的生产、销售和使用。这一通知终结了以“曲美”为代表的西布曲明系列减肥药在中国长达10年的销售历史。有数据表明，西布曲明类产品在2008年已经占到国内减肥药市场份额的23%。在西布曲明退市后，有人认为在后西布曲明时代，奥利司他或成最大赢家。但是如今回头再看，受到其他化学减肥药风波和本身副作用的影响，奥利司他的销量不升反降。数据显示，2011年国内16个重点城市样本医院的奥利司他用药仅为1万元，而2007~2008年在百万元的级别。
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迎来新转机
尽管目前有200多种相关化合物已在进行临床前或临床开发，但在过去的5年内，只有少部分药物在临床试验中有所进展，并提交至监管机构审评(见表)。其中，有两种减肥药——Vivus公司的Qsymia(芬特明+托吡酯固定剂量组合)和Orexigen/武田的Contrave(安非他酮+纳曲酮固定剂量组合)，均为不同化合物的固定组合物，这些化合物在单独治疗肥胖症时疗效有限，但一起使用时会产生协同作用；另一种药物——艾瑞纳制药公司/卫材的Belviq(氯卡色林)，是一种5-羟色胺受体激动剂，该激动剂对5-羟色胺受体5-HT2C具有高度选择性。氯卡色林可调节食欲，是右芬氟拉明和芬氟拉明的一种代谢物。FDA对这三种药物进行了大量的审评。
FDA于2012年6月27日和7月17日分别批准了Belviq和Qsymia，暗示在减肥药物安全性评价方面已由注重“感性”(减肥效果)转向注重潜在安全性和耐受性。FDA要求对Contrave进行的10000名患者心血管试验研究正在进行中，如果安全性数据良好，FDA则考虑批准该药。上述三种药物中，Qsymia的效果最接近医生和病人的期待，可使体重减少10%。但是，其成分中的托吡酯具有出生缺陷(唇裂或腭裂)的风险，增加剂量则可引发嗜睡症以及感觉异常。针对Qsymia建立的风险评估和减灾对策(REMS)，包括对育龄患者进行每月孕检，以及在专门的邮购药店配发等。相反，Belviq的安全性更高，耐受性更好，但是平均减重只能达到3%~4%。据悉，Qsymia有可能于2012年年底前上市，目前处于待生产状态；Belviq将于2013年年初上市。
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另外一种处于晚期研究阶段并有望在未来十年进一步扩充减肥药物市场的药物是诺和诺德的一种注射用抗糖尿病药Victoza(利拉鲁肽)，该药目前已经进行到Ⅲ期临床试验阶段，试验人数超过5000人。由于Victoza是目前市场上销售的一种降糖药，欧洲和美国分别在2009年和2010年批准其上市，并已经被医生所熟知。但由于其为注射类药物，因此市场前景始终有限。
尽管还有数种处于晚期开发阶段的相关化合物，但由于其安全性数据不理想，因此要通过严格的监管审查难度很大。因此， Qsymia、Belviq、Contrave和Victoza这4种新药肩负着扩充减肥药物市场的重任。预计到2021年，在7个主要医药市场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国和日本)内，减肥药的销售额将从2011年的3.59亿美元增加至24亿美元。
表 部分最近批准/开发晚期的减肥药, 百拇医药(编译 金 花)