欧盟评估多奈哌齐的神经阻滞剂恶性综合征风险
欧洲药品管理局(EMA)药物警式工作组(PhVWP)发布的药物警戒评估报告中称，在接受多奈哌齐(donepezil)治疗且同时合并或不合并使用抗精神病药物的患者中，曾报告有神经阻滞剂恶性综合征(NMS)病例；如患者发生提示NMS的症状或体征，或表现无法解释的高热而无其他NMS的临床表现，应停用多奈哌齐。
多奈哌齐用于治疗阿尔茨海默病，是乙酰胆碱酯酶的一种特异性、可逆的抑制剂，目前认为它通过加强乙酰胆碱介导的突触传递产生作用。自1997年以来，估计全球对该药总的暴露量约为1800万患者年。
PhVWP了解到与多奈哌齐相关的5-羟色胺综合征(SS)的安全性问题，并同意评估这一信号。PhVWP还扩大了评估的范围，将神经阻滞剂恶性综合征(NMS)也纳入其中，这是因为在NMS的诊断中除肌肉强直和体温过高等症状之外，也可能包含SS的症状。
PhVWP对医学文献、临床前试验、临床试验和自发报告的数据(来自最初上市许可证持有人和欧盟的EudraVigilance不良反应数据库)进行了评估。另外，还回顾了英国药品管理部门不良反应数据库中数据。
, http://www.100md.com
在对所有来自临床前研究、临床试验和自发报告的证据进行回顾后，PhVWP认为支持多奈哌齐与SS之间存在关联性的证据不强。临床试验中无SS病例报告，并且关于SS的自发病例报告也非常少。市场许可证持有人报告的所有4例病例中均有合并可疑药物(帕罗西汀、舍曲林或曲唑酮)。
市场许可证持有人临床试验数据库中有3个NMS病例，而其自发报告数据库中的NMS(67个)病例大大超过SS病例(4个)。PhVWP认为无论是在单用还是与其他药物(通常为抗精神病药物)合并使用的情况下，都提示NMS的发生与多奈哌齐之间具有因果关系的证据。提示因果关系的因素包括，42个病例中停药反应阳性和1个病例中再用药反应阳性。除此之外，一些病例中临床事件的发生与用药之间存在时间关联，并且至少有5个病例，NMS发生于剂量增加之后。对英国管理部门的不良反应数据库和EudraVigilance数据中的数据以及医学文献中发表的病例数据回顾支持PhVWP的观点。
另外，PhVWP认为该风险存在有可能的生物学机制——NMS的神经病生理学与运动皮层和基底神经节之间的皮层-皮层下神经回路调控失常相关，认为与调控胆碱能通路相关的纹状体D2受体阻滞是最可能的神经化学因素，因此，在多巴胺能系统受损的情况下，胆碱能功能增强可能促使NMS样综合征发生。
, 百拇医药
基于所有评估的信息，PhVWP认为有必要修改在欧盟通过授权的所有含多奈哌齐药品的产品特征摘要(SmPC)和包装说明书(PL)。
在SmPC 章节4.8(不良反应)部分的神经系统异常下将NMS作为一种不良反应。
在SmPC章节4.4(警告和注意事项)下纳入以下信息：
● NMS是一种可能危及生命的疾病，特征为高热、肌肉强直、自主神经失调、意识改变和血清肌酸磷酸激酶水平升高；其他体征可能包括肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾衰竭；
● 报告的与多奈哌齐相关的NMS病例非常罕见，尤其是在同时接受抗精神病药物治疗的患者中；
● 在PL中严重不良反应下纳入：如患者发生提示NMS体征和症状的无法解释的高热而无其他NMS临床表现，应停用多奈哌齐；
● 如患者发生发热，并伴有肌肉强直、多汗或意识水平降低(一种被称为“神经阻滞剂恶性综合征”的疾病)，应立即告知医生，因为可能需要紧急治疗。(EMA网站), 百拇医药
多奈哌齐用于治疗阿尔茨海默病，是乙酰胆碱酯酶的一种特异性、可逆的抑制剂，目前认为它通过加强乙酰胆碱介导的突触传递产生作用。自1997年以来，估计全球对该药总的暴露量约为1800万患者年。
PhVWP了解到与多奈哌齐相关的5-羟色胺综合征(SS)的安全性问题，并同意评估这一信号。PhVWP还扩大了评估的范围，将神经阻滞剂恶性综合征(NMS)也纳入其中，这是因为在NMS的诊断中除肌肉强直和体温过高等症状之外，也可能包含SS的症状。
PhVWP对医学文献、临床前试验、临床试验和自发报告的数据(来自最初上市许可证持有人和欧盟的EudraVigilance不良反应数据库)进行了评估。另外，还回顾了英国药品管理部门不良反应数据库中数据。
, http://www.100md.com
在对所有来自临床前研究、临床试验和自发报告的证据进行回顾后，PhVWP认为支持多奈哌齐与SS之间存在关联性的证据不强。临床试验中无SS病例报告，并且关于SS的自发病例报告也非常少。市场许可证持有人报告的所有4例病例中均有合并可疑药物(帕罗西汀、舍曲林或曲唑酮)。
市场许可证持有人临床试验数据库中有3个NMS病例，而其自发报告数据库中的NMS(67个)病例大大超过SS病例(4个)。PhVWP认为无论是在单用还是与其他药物(通常为抗精神病药物)合并使用的情况下，都提示NMS的发生与多奈哌齐之间具有因果关系的证据。提示因果关系的因素包括，42个病例中停药反应阳性和1个病例中再用药反应阳性。除此之外，一些病例中临床事件的发生与用药之间存在时间关联，并且至少有5个病例，NMS发生于剂量增加之后。对英国管理部门的不良反应数据库和EudraVigilance数据中的数据以及医学文献中发表的病例数据回顾支持PhVWP的观点。
另外，PhVWP认为该风险存在有可能的生物学机制——NMS的神经病生理学与运动皮层和基底神经节之间的皮层-皮层下神经回路调控失常相关，认为与调控胆碱能通路相关的纹状体D2受体阻滞是最可能的神经化学因素，因此，在多巴胺能系统受损的情况下，胆碱能功能增强可能促使NMS样综合征发生。
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基于所有评估的信息，PhVWP认为有必要修改在欧盟通过授权的所有含多奈哌齐药品的产品特征摘要(SmPC)和包装说明书(PL)。
在SmPC 章节4.8(不良反应)部分的神经系统异常下将NMS作为一种不良反应。
在SmPC章节4.4(警告和注意事项)下纳入以下信息：
● NMS是一种可能危及生命的疾病，特征为高热、肌肉强直、自主神经失调、意识改变和血清肌酸磷酸激酶水平升高；其他体征可能包括肌红蛋白尿(横纹肌溶解)和急性肾衰竭；
● 报告的与多奈哌齐相关的NMS病例非常罕见，尤其是在同时接受抗精神病药物治疗的患者中；
● 在PL中严重不良反应下纳入：如患者发生提示NMS体征和症状的无法解释的高热而无其他NMS临床表现，应停用多奈哌齐；
● 如患者发生发热，并伴有肌肉强直、多汗或意识水平降低(一种被称为“神经阻滞剂恶性综合征”的疾病)，应立即告知医生，因为可能需要紧急治疗。(EMA网站), 百拇医药