新修订药品GMP实施解答(七)
1.问：无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面？
答：新修订药品GMP第四十六条(一)至(六)对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估：
1、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。
2、四十六条明确规定：(二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；(三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开；(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。
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3、共线生产的风险评估，应根据实际产品的具体问题，做具体分析；
4、对于(二)、(三)、(四)以外产品，可参照以下几个方面进行评估：
1)拟共线生产品种的特性，如：
☆ 产品类别(如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料)
☆ 毒性(如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄)
☆ 活性
☆ 致敏性
☆ 溶解度
☆ 是否为活性微生物
☆ 性状(如：颜色、气味)
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☆ 其他
2)共线生产品种的工艺
☆ 最终灭菌或非最终灭菌
☆ 采用生物过程进行生产(生物安全性风险)
☆ 生产过程中所用物料的特性(如溶媒、小牛血清)
☆ 其他
3)共线生产品种的预定用途
☆ 给药途径(如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等)
☆ 临床适应症
☆ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药
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☆ 用药剂量
☆ 慢性病用药或长期用药(药品在体内是否蓄积并产生毒性)
☆ 其他
5、经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。
2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定？除了符合附录1“无菌药品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景下的局部A级”要求这一种做法外，“C级背景下的A级送风”这种做法是否可以接受？如果可以接受，那“C级背景下的A级送风”是否需要做悬浮粒子的连续监测？
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答：附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的生产操作环境提供参考，实际企业可按附录1“无菌药品”第七条 的规定，“根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险。”
因此，企业可以根据第七条的原则对相同的生产操作选择不同洁净度级别的环境。
生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企业对灌装区采用C级背景下的A级送风，也可以被接受。对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连续监测。
3.问：附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注(2)中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？
答：1、参照PI032-2-2010，“A级送风”有如下确认要求：
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☆ 确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作人员干预的状态；
☆ 应检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上方；
☆ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间；
☆ 应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意，由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染的有所不同，规范并不强求“A级送风”的风速与A级区相同。
2、“A级送风”区域的环境监测要求
☆ 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求(企业自定，无法定要求)。
☆ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。
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4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？
答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性，企业应：
1) 选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统。应该认识到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定。在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性验证(参见药品生产验证指南- 2003第三篇第四章附录一或USP通则推荐的其它适当方法)。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证。
2) 企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性。
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企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素。
5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？
答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶。须特别注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件。欧盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对此无法规要求。
在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成(俗称B+A)，也可在无菌区之外以洁净的方式完成(俗称C+A及D+A)。对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的A级保护下(例如，层流车)完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风。所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成。
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当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的。
如果轧盖作为“洁净工艺”，即C+A及D+A来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风。
欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级。企业应说明选择适当洁净间的理由。我国目前也同意采用这一标准。
6.问：注射剂(最终灭菌或非最终灭菌)生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？
答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几方面加以考虑：
☆ 产品的均一性(如何划分批次或亚批)
☆ 产品的可追溯性(产品是否可追溯到具体的每一台生产设备)
☆ 异常情况处理(如设备发生故障)
☆ 生产工艺验证(包括培养基模拟灌装试验)的设计
☆ 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰(如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一), http://www.100md.com
答：新修订药品GMP第四十六条(一)至(六)对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估：
1、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。
2、四十六条明确规定：(二)生产特殊性质的药品，如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；(三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开；(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。
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3、共线生产的风险评估，应根据实际产品的具体问题，做具体分析；
4、对于(二)、(三)、(四)以外产品，可参照以下几个方面进行评估：
1)拟共线生产品种的特性，如：
☆ 产品类别(如：化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料)
☆ 毒性(如：LD50、是否具有细胞毒性、治疗窗窄)
☆ 活性
☆ 致敏性
☆ 溶解度
☆ 是否为活性微生物
☆ 性状(如：颜色、气味)
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☆ 其他
2)共线生产品种的工艺
☆ 最终灭菌或非最终灭菌
☆ 采用生物过程进行生产(生物安全性风险)
☆ 生产过程中所用物料的特性(如溶媒、小牛血清)
☆ 其他
3)共线生产品种的预定用途
☆ 给药途径(如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等)
☆ 临床适应症
☆ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药
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☆ 用药剂量
☆ 慢性病用药或长期用药(药品在体内是否蓄积并产生毒性)
☆ 其他
5、经可行性评估确定可以共线生产的，企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等。
2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁净度级别如何确定？除了符合附录1“无菌药品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C级背景下的局部A级”要求这一种做法外，“C级背景下的A级送风”这种做法是否可以接受？如果可以接受，那“C级背景下的A级送风”是否需要做悬浮粒子的连续监测？
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答：附录1“无菌药品”中的生产操作示例只是为企业选择合理的生产操作环境提供参考，实际企业可按附录1“无菌药品”第七条 的规定，“根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风险。”
因此，企业可以根据第七条的原则对相同的生产操作选择不同洁净度级别的环境。
生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企业对灌装区采用C级背景下的A级送风，也可以被接受。对A级送风区域不需要做悬浮粒子的连续监测。
3.问：附录1“无菌药品”第十三条的“非最终灭菌产品的无菌生产操作示例”注(2)中的A级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境监测？
答：1、参照PI032-2-2010，“A级送风”有如下确认要求：
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☆ 确认仅是静态要求，静态是指送风打开，灌装机运行，且无操作人员干预的状态；
☆ 应检测非活性尘粒，并符合A级要求。探头应位于过滤空气的供应点上方；
☆ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气卷入/混入需有效保护的空间；
☆ 应有气流速度的限度标准并说明理由。请注意，由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染的有所不同，规范并不强求“A级送风”的风速与A级区相同。
2、“A级送风”区域的环境监测要求
☆ 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和微生物污染的监测要求(企业自定，无法定要求)。
☆ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监测。
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4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？
答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性，企业应：
1) 选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统。应该认识到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定。在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性验证(参见药品生产验证指南- 2003第三篇第四章附录一或USP通则推荐的其它适当方法)。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证。
2) 企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性。
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企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素。
5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？
答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶。须特别注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件。欧盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对此无法规要求。
在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成(俗称B+A)，也可在无菌区之外以洁净的方式完成(俗称C+A及D+A)。对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在B级背景的A级保护下(例如，层流车)完成，并在A级送风下，转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有A级送风。所有产品的轧盖，都应当在A级送风下完成。
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当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的。
如果轧盖作为“洁净工艺”，即C+A及D+A来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要A级送风。
欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是D级。企业应说明选择适当洁净间的理由。我国目前也同意采用这一标准。
6.问：注射剂(最终灭菌或非最终灭菌)生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？
答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几方面加以考虑：
☆ 产品的均一性(如何划分批次或亚批)
☆ 产品的可追溯性(产品是否可追溯到具体的每一台生产设备)
☆ 异常情况处理(如设备发生故障)
☆ 生产工艺验证(包括培养基模拟灌装试验)的设计
☆ 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰(如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一), http://www.100md.com