癌症靶向治疗药物纵览(全文)
癌症靶向治疗药物是指通过参与干扰肿瘤生长和进展的特定分子，进而阻止癌细胞生长和扩散的药物。由于对癌症的分子和细胞变化具有很强的靶向作用，因此该类药物比其他治疗药物包括化疗和放疗更有效，而且对正常细胞的损害也更小。在过去的几十年里，癌症靶向治疗药物的迅速崛起为患者的治疗提供了一种新选择。从近年美国食品药品管理局(FDA)批准的新药来看，在癌症治疗领域，靶向治疗药物也成为制药行业的新宠。
靶向治疗药物的开发需要确定好靶点，靶点在肿瘤细胞的生长和生存中发挥着重要作用。正由于这个原因，靶向治疗药物常常被称为"合理的药物设计的产品"。癌症靶向治疗药物以不同的方式干扰癌细胞分裂(增殖)和传播，或靶向作用于参与细胞信号转导通路的蛋白，或阻断癌细胞的生长和分裂失控信号，或直接诱导细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡，或间接通过刺激免疫系统识别和消灭癌细胞和/或向癌细胞直接递送有毒物质。
选择性雌激素受体调节剂
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癌症靶向治疗药物纵览(一)
众所周知，雌激素是维持女性生理与心理健康所必需的内源性活性物质，因此对于女性因各种原因引起的雌激素水平低下及其造成的内分泌、生物学异常变化及各种临床症状的雌激素补充治疗，已成为一个重要的研究领域。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可以阻断乳房组织中的雌激素功能，该类药物可以与雌激素受体结合阻止雌激素的结合，或者与雌激素受体结合导致其破坏进而引起细胞内雌激素受体水平下降。选择性雌激素受体调节剂主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。
他莫昔芬
Nolvadex(Tamoxifen，他莫昔芬)是首个癌症靶向治疗药物，用于治疗乳腺癌。在20世纪60年代，英国捷利康公司(后被阿斯特拉兼并，成为现在的阿斯利康公司)研究发现，雌激素受体在乳腺癌发病中具有重要的作用。20世纪70年代初在动物模型中进行了雌激素受体阻断剂的研究；1977年选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬获得FDA的批准用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。后来还发现，他莫昔芬对雌激素受体或孕激素受体阳性(ER/PR+)的患者最有效，可降低该类患者乳腺癌复发风险以及减少每年的死亡率。该药至今仍然被广泛使用。他莫昔芬早已在我国上市，并有多家企业生产。
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雷洛昔芬
礼来公司的雷洛昔芬(Raloxifene，易维特)最早于1997年获得FDA批准用于治疗骨质疏松。2007年，FDA批准了雷洛昔芬新适应证，用于降低绝经后骨质疏松症女性患者的乳腺癌风险。不过，随后FDA通过安全性标识修正，警告雷洛昔芬可增加卒中相关死亡风险。而雷洛昔芬作为同时治疗骨质疏松症和乳腺癌的药物，对于同时患有这两种疾病的患者也许是一个不错的选择。在我国，雷洛昔芬最早由礼来公司于2003年进口销售。国产雷洛昔芬于2005年由江苏恒瑞医药股份有限公司生产上市。
托瑞米芬
1997年，FDA批准了芬兰奥利安(Orion)公司的托瑞米芬(Roremifene，Fareston)用于治疗绝经后女性雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。托瑞米芬的抗肿瘤作用主要是抗雌激素效应，不过还有其他抗肿瘤机制，包括改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞活动周期。在我国市场，托瑞米芬最早由奥利安公司1999年进口销售。国产托瑞米芬于2002年由宁波市天衡制药有限公司生产上市。
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氟维司群
2002年，阿斯利康公司的氟维司群 (Fulvestrant，Faslodex)获得FDA批准治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌，用于抗雌激素治疗仍出现病情恶化的绝经后妇女。他莫昔芬和托瑞米芬是与雌激素受体结合，进而防止雌激素与雌激素受体结合；而氟维司群是与雌激素受体结合，并促进其破坏，从而降低细胞内雌激素受体的水平。氟维司群是惟一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物，从而开辟了一条治疗激素敏感型乳腺癌的新路。在我国市场，受阿斯利康公司委托，德国Vetter Pharma-Fertigung生产的氟维司群于2010年6月获得进口销售批文。 (伊 遥 编译)
信号转导抑制剂
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癌症靶向治疗药物纵览(二)
在过去10年里，信号转导研究呈现爆炸性增长，从而为了解这些复杂的细胞信号转导途径奠定了基础。鉴于多种信号通路的中间体已被确定，了解它们的功能，特别是它们之间的相互作用已经成为一项艰巨的任务。尽管信号转导具有很强的复杂性，但目前在具体和有效的信号转导抑制剂(STIs)研究方面已经取得了一些进展。在癌症治疗领域，信号转导抑制剂可以通过阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶和生长因子受体发挥作用，可以说是靶向治疗药物的重要代表。从首个酪氨酸激酶抑制剂药物甲磺酸伊马替尼获得FDA批准上市至今的十多年里，有多种信号转导抑制剂陆续上市，该领域的持续繁荣为肿瘤患者提供了更多的选择机会。
伊马替尼
甲磺酸伊马替尼于2001年5月获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，是首个酪氨酸激酶抑制剂药物，上市后相继批准的适应证为胃肠道间质瘤(罕见的胃肠道癌症)、慢性髓细胞性白血病(CML)、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病和全身性肥大细胞增多症。
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甲磺酸伊马替尼属于小分子药物，可通过细胞膜与细胞内部靶点结合，靶向作用于多种蛋白如酪氨酸激酶，在体内外从细胞水平抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的CML和急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)、c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
在我国市场，2002年甲磺酸伊马替尼胶囊获准进口销售，2005年甲磺酸伊马替尼片获准进口。目前国内包括江苏正大天晴药业股份有限公司等多家企业提交了仿制申请。
达沙替尼
达沙替尼于2006年获得FDA批准上市，用于治疗CML和ALL。
达沙替尼为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在体外，该药对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性，可抑制BCR-ABL表达的CML和ALL细胞株的生长。因此，达沙替尼适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期(慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。另外，达沙替尼还可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成年患者。
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在我国市场，达沙替尼片于2011年获得进口批准。目前国内包括江苏正大天晴药业股份有限公司等多家企业以化学药物3.1类申请并获准临床试验。
尼洛替尼
尼洛替尼于2007年10月获得美国FDA批准上市，是用于治疗CML的二线药物。2010年获准新适应证用于新诊断的费城染色体阳性的慢性期慢性髓细胞性白血病(Ph+CP-CML)。Ph+CP-CML是一种罕见的与基因变异相关的慢性渐进性血液与骨髓疾病。
尼洛替尼属于第二代选择性更强、疗效更显著的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。Bcr-Abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的，在CML患者中，这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。使用尼洛替尼治疗后，42%的对伊马替尼耐药的慢性期费城染色体阳性的CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者中，也有31%能够获得同样的效果。
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在我国市场，尼洛替尼胶囊于2009年获准进口销售。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准上市，用于治疗某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。
曲妥珠单抗可与人表皮生长因子受体2(HER-2)结合，HER-2是与酪氨酸激酶激活有关的受体，在一些乳腺癌和其他类型的癌症具有较高的表达。曲妥珠单抗的具体作用机制尚不清楚，不过很可能是在HER-2高表达的肿瘤细胞表面与HER-2结合，阻止HER-2产生促进肿瘤细胞生长的信号。曲妥珠单抗还具有如诱导免疫系统攻击HER-2高表达的细胞等其他作用。
在我国市场，注射用曲妥珠单抗于2003年获准进口销售。
吉非替尼
吉非替尼于2003年5月被美国FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
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吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。
在我国市场，吉非替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁制药(海南)有限公司正在申请仿制。
厄洛替尼
盐酸厄洛替尼于2004年11月获得美国FDA批准，用于治疗晚期非小细胞肺癌和不能手术切除或者转移的胰腺癌。
厄洛替尼也是小分子药物，能抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化；对其他酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。
在我国市场，盐酸厄洛替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁制药(海南)有限公司正在申请仿制。
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其他药物
除了上述谈到的信号转导抑制剂外，相同作用机制获得FDA批准而目前还没在我国上市的药物还有很多。如帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，被批准治疗转移性结肠癌，靶向作用于EGFR。坦西莫司被批准用于治疗晚期肾癌，是丝氨酸/苏氨酸激酶激酶mTOR抑制剂。依维莫司被批准用于其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤。依维莫司是小分子药物，可结合于FK结合蛋白12(FKBP12)，形成复合物后与mTOR结合并对其进行抑制。凡德他尼被批准用于治疗不适合手术的转移性甲状腺髓样癌，可抑制酪氨酸激酶激如EGFR、VEGF受体和RET活性。
值得一提的是，被称为“国产易瑞沙”——由浙江贝达药业有限公司开发的盐酸埃克替尼(凯美纳)2011年6月在我国获得批准上市，为信号转导抑制剂再添一丁。在进口产品的重重包围中，凯美纳是否可以抢占一席之地还有待于观察。 (伊 遥 编译)
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修饰蛋白功能药物
癌症靶向治疗药物纵览(三)
修饰蛋白功能药物可修饰蛋白功能，即通过调控基因表达和其他细胞作用发挥效应。
伏立诺他
伏立诺他是世界上第一个抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的新型抗癌药物,于2006年10月获得美国FDA批准上市，用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
伏立诺他是小分子药物，具有抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)活性作用，进而清除许多调控基因蛋白的乙酰基。通过蛋白乙酰化，诱导肿瘤细胞的分化、细胞周期停滞和凋亡。今年年初，一项有关伏立诺他药物的新研究表明，该药物可以让休眠状态的艾滋病病毒(HIV)遭受免疫细胞的攻击，而目前的治疗方法对这种休眠状态的HIV无能为力，给那些一直梦想着彻底消灭HIV的研究人员带来了希望。
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在我国市场，目前国内多家企业以化学药物3.1类申报新药。
罗米地辛
新组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛于 2009年11月获得FDA批准，用于治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，具有抑制HDACs活性和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
CTCL为非霍奇金淋巴瘤的一种，由T细胞恶性突变形成，其表现为皮肤的瘤状突起，其症状以剧痒最为突出。大多数病例以皮肤干燥、红疹和瘙痒为首发症状，待皮肤形成瘤样肿块后可出现溃疡，进而可引发感染，进入晚期后可累及其他器官。
目前国内尚无进口和新药申报。
贝沙罗汀
贝沙罗汀的口服软胶囊和外用凝胶剂获FDA批准，于2000年在美国上市，用于治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤。
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贝沙罗汀是一种新型的合成维甲酸类似物，可选择性地与维甲酸类X受体(RXR)亚单位(RXRa、RXRb、RXRg)结合，从而发挥治疗作用，一旦这些核蛋白具有活性，就会与维甲酸类X受体协同作用，调节控制细胞生长、分化、生存和死亡的基因的表达。
在我国市场，已有一些企业的贝沙罗汀软胶囊、凝胶获批临床试验。
阿利维甲酸
阿利维甲酸凝胶于1999年获得FDA批准，用于治疗艾滋病(AIDS)相关的卡波济肉瘤(KS)患者的皮肤损伤。
阿利维甲酸是一种能激活所有已知的细胞内维甲酸类受体亚型(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ)的内源性维甲酸，与维甲酸类X受体结合发挥治疗效应。
目前国内尚无进口和新药申报。 (伊 遥 编译)
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诱导癌症细胞凋亡药物及阻止肿瘤血管生长药物
癌症靶向治疗药物纵览(四)
诱导癌症细胞凋亡药物可以靶向诱导癌细胞凋亡(死亡)。
硼替佐米
硼替佐米于2003年5月获得 FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)。硼替佐米是一种二肽基硼酸化合物，新型高效专一的蛋白酶抑制剂，通过干扰一种大的细胞结构蛋白酶体功能引起癌症细胞死亡。蛋白酶体可控制许多调节细胞增殖的蛋白降解。
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硼替佐米在引起癌症细胞死亡的同时，也会导致正常细胞受累，不过程度较轻。在中国市场，注射用硼替佐米在2005年2月获批进口上市。
普拉曲沙
普拉曲沙于2009年4月获得 FDA批准上市，用于治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤，这是一种较少见但是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。
普拉曲沙是一种抗叶酸制剂，干扰DNA合成。其他的抗叶酸制剂如甲氨蝶呤并非靶向药物，主要是由于这类制剂可干扰所有的分裂细胞的DNA合成。而普拉曲沙是选择性的在RFC-1表达的细胞内聚集，RFC-1在某些癌症细胞中会过度表达。在中国市场，普拉曲沙注射液在2012年6月获批进口上市。
阻止肿瘤血管生长药物可阻止向肿瘤提供血液供应的血管生长。肿瘤要生长，必须有血管供应血液，以获得持续增长的氧和营养物质。因此，通过干扰肿瘤血管生长可进一步阻止肿瘤的生长。
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贝伐珠单抗
贝伐珠单抗于2004年2月获得 FDA批准上市，用于治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。在中国市场，贝伐珠单抗注射液在2010年2月获批进口上市。
索拉非尼
索拉非尼于2005年获得FDA批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌，2007年获增加新适应证用于治疗未能进行手术的肝细胞癌。索拉非尼属于络氨酸激酶小分子抑制剂，当VEGF与其受体结合时，索拉非尼可抑制其中的信号通路，阻止新血管发生。索拉非尼还会阻止促进细胞生长和分化的酶。在中国市场，甲苯磺酸索拉非尼片在2006年获批进口上市。
舒尼替尼
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舒尼替尼于2005年获得FDA批准上市，相续批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤和胰腺癌适应证。舒尼替尼是选择性靶向多种受体的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止VEGF信号有关的酶，抑制受体酪氨酸激酶阻断为肿瘤生长供应血液和营养物质的血管生成，并杀死肿瘤细胞。在中国市场，苹果酸舒尼替尼胶囊在2007年获批进口上市。
帕唑帕尼
帕唑帕尼于2009年获得FDA批准上市，进展期肾细胞癌的治疗，今年4月再次批准新适应症已接受过化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗。帕唑帕尼是血管表皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶所有3个亚型(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)、c-kit和血小板源性的生长因子受体等的抑制剂。目前国内尚无进口和申报。 (伊 遥 编译)
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提高免疫系统功能药物
癌症靶向治疗药物纵览(五)
该类靶向药物通过提高患者免疫系统功能来破坏癌症细胞。
利妥昔单抗
利妥昔单抗(Rituximab)于1997年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗特定类型的B细胞非何杰金氏淋巴瘤和与其他药物联合使用治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。利妥昔单抗可识别B细胞上的CD20，触发免疫反应，破坏CD20。另外，利妥昔单抗还可诱导凋亡。
在我国市场，利妥昔单抗注射液在2000年获得批准进口上市销售。
阿仑珠单抗
阿仑珠单抗(Alemtuzumab)于2001年获得FDA批准上市，用于治疗B细胞淋巴细胞白血病，可直接对抗CD52(位于正常细胞和恶性B、T细胞及其他免疫系统细胞表面的蛋白)，两者的结合可触发免疫反应破坏细胞。
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目前国内尚无进口和申报。
奥伐单抗
奥伐单抗(Ofatumumab)于2009年获得FDA批准上市，用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的淋巴细胞白血病，直接对抗B细胞表面的抗原发挥效应。
目前国内尚无进口和申报。
易普利姆玛
易普利姆玛(Ipilimumab)于2011年获得FDA批准上市，用于治疗不可切除或者转移性黑色素瘤。易普利姆玛直接作用于具有细胞毒性的T淋巴细胞有关的抗原-4(CTLA-4)，作为“开关”阻止失控的免疫反应，刺激免疫系统攻击黑色素瘤细胞。CTLA-4主要表达于激活的T细胞表面。
目前国内尚无进口和申报。 (伊 遥 编译)
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癌细胞递送毒性分子药物
癌症靶向治疗药物纵览(六)
癌症靶向治疗药物中的一类如单克隆抗体，是通过向特定的癌细胞递送毒性分子而发挥治疗作用的。该类药物目前国内尚无进口和申报。
托西莫单抗和碘131放射性标记托西莫单抗
托西莫单抗和碘131放射性标记托西莫单抗(Tositumomab and 131I-tositumomab)于2004年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗特定类型的B细胞非何杰金氏淋巴瘤。
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托西莫单抗是单克隆抗体混合物，可识别CD20分子，其中的一些成分与放射性物质碘131有关。碘131放射性标记的托西莫单抗向CD20表达的B细胞递送放射能量，同时会降低对正常细胞的损害。另外，托西莫单抗在与CD20表达的B细胞结合的同时，还会破坏这些细胞的免疫系统。
替伊莫单抗
替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)于2009年获得FDA批准上市，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，可直接作用于与放射性同位素如铟-111或者钇-90有关的CD20。标记放射物的替伊莫单抗可向表达CD20的细胞递送高剂量放射物。
地尼白介素2
地尼白介素2(Denileukin diftitox)于1999年获得FDA批准上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。
地尼白介素2含有融合有白喉毒素的白细胞介素2(IL-2)蛋白序列，与细胞表面的IL-2受体结合，直接发挥细胞毒性作用。(完) (伊 遥 编译)
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靶向治疗药物的开发需要确定好靶点，靶点在肿瘤细胞的生长和生存中发挥着重要作用。正由于这个原因，靶向治疗药物常常被称为"合理的药物设计的产品"。癌症靶向治疗药物以不同的方式干扰癌细胞分裂(增殖)和传播，或靶向作用于参与细胞信号转导通路的蛋白，或阻断癌细胞的生长和分裂失控信号，或直接诱导细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡，或间接通过刺激免疫系统识别和消灭癌细胞和/或向癌细胞直接递送有毒物质。
选择性雌激素受体调节剂
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癌症靶向治疗药物纵览(一)
众所周知，雌激素是维持女性生理与心理健康所必需的内源性活性物质，因此对于女性因各种原因引起的雌激素水平低下及其造成的内分泌、生物学异常变化及各种临床症状的雌激素补充治疗，已成为一个重要的研究领域。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)可以阻断乳房组织中的雌激素功能，该类药物可以与雌激素受体结合阻止雌激素的结合，或者与雌激素受体结合导致其破坏进而引起细胞内雌激素受体水平下降。选择性雌激素受体调节剂主要用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌。
他莫昔芬
Nolvadex(Tamoxifen，他莫昔芬)是首个癌症靶向治疗药物，用于治疗乳腺癌。在20世纪60年代，英国捷利康公司(后被阿斯特拉兼并，成为现在的阿斯利康公司)研究发现，雌激素受体在乳腺癌发病中具有重要的作用。20世纪70年代初在动物模型中进行了雌激素受体阻断剂的研究；1977年选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬获得FDA的批准用于绝经后晚期乳腺癌的治疗。后来还发现，他莫昔芬对雌激素受体或孕激素受体阳性(ER/PR+)的患者最有效，可降低该类患者乳腺癌复发风险以及减少每年的死亡率。该药至今仍然被广泛使用。他莫昔芬早已在我国上市，并有多家企业生产。
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雷洛昔芬
礼来公司的雷洛昔芬(Raloxifene，易维特)最早于1997年获得FDA批准用于治疗骨质疏松。2007年，FDA批准了雷洛昔芬新适应证，用于降低绝经后骨质疏松症女性患者的乳腺癌风险。不过，随后FDA通过安全性标识修正，警告雷洛昔芬可增加卒中相关死亡风险。而雷洛昔芬作为同时治疗骨质疏松症和乳腺癌的药物，对于同时患有这两种疾病的患者也许是一个不错的选择。在我国，雷洛昔芬最早由礼来公司于2003年进口销售。国产雷洛昔芬于2005年由江苏恒瑞医药股份有限公司生产上市。
托瑞米芬
1997年，FDA批准了芬兰奥利安(Orion)公司的托瑞米芬(Roremifene，Fareston)用于治疗绝经后女性雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌。托瑞米芬的抗肿瘤作用主要是抗雌激素效应，不过还有其他抗肿瘤机制，包括改变肿瘤基因表达、分泌生长因子、诱导细胞凋亡及影响细胞活动周期。在我国市场，托瑞米芬最早由奥利安公司1999年进口销售。国产托瑞米芬于2002年由宁波市天衡制药有限公司生产上市。
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氟维司群
2002年，阿斯利康公司的氟维司群 (Fulvestrant，Faslodex)获得FDA批准治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌，用于抗雌激素治疗仍出现病情恶化的绝经后妇女。他莫昔芬和托瑞米芬是与雌激素受体结合，进而防止雌激素与雌激素受体结合；而氟维司群是与雌激素受体结合，并促进其破坏，从而降低细胞内雌激素受体的水平。氟维司群是惟一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物，从而开辟了一条治疗激素敏感型乳腺癌的新路。在我国市场，受阿斯利康公司委托，德国Vetter Pharma-Fertigung生产的氟维司群于2010年6月获得进口销售批文。 (伊 遥 编译)
信号转导抑制剂
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癌症靶向治疗药物纵览(二)
在过去10年里，信号转导研究呈现爆炸性增长，从而为了解这些复杂的细胞信号转导途径奠定了基础。鉴于多种信号通路的中间体已被确定，了解它们的功能，特别是它们之间的相互作用已经成为一项艰巨的任务。尽管信号转导具有很强的复杂性，但目前在具体和有效的信号转导抑制剂(STIs)研究方面已经取得了一些进展。在癌症治疗领域，信号转导抑制剂可以通过阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶和生长因子受体发挥作用，可以说是靶向治疗药物的重要代表。从首个酪氨酸激酶抑制剂药物甲磺酸伊马替尼获得FDA批准上市至今的十多年里，有多种信号转导抑制剂陆续上市，该领域的持续繁荣为肿瘤患者提供了更多的选择机会。
伊马替尼
甲磺酸伊马替尼于2001年5月获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，是首个酪氨酸激酶抑制剂药物，上市后相继批准的适应证为胃肠道间质瘤(罕见的胃肠道癌症)、慢性髓细胞性白血病(CML)、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生性疾病和全身性肥大细胞增多症。
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甲磺酸伊马替尼属于小分子药物，可通过细胞膜与细胞内部靶点结合，靶向作用于多种蛋白如酪氨酸激酶，在体内外从细胞水平抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性(Ph+)的CML和急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)、c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
在我国市场，2002年甲磺酸伊马替尼胶囊获准进口销售，2005年甲磺酸伊马替尼片获准进口。目前国内包括江苏正大天晴药业股份有限公司等多家企业提交了仿制申请。
达沙替尼
达沙替尼于2006年获得FDA批准上市，用于治疗CML和ALL。
达沙替尼为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在体外，该药对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性，可抑制BCR-ABL表达的CML和ALL细胞株的生长。因此，达沙替尼适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的CML所有病期(慢性期、加速期、淋巴细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。另外，达沙替尼还可用于对以往治疗药物耐药或不能耐受的费城染色体阳性的ALL成年患者。
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在我国市场，达沙替尼片于2011年获得进口批准。目前国内包括江苏正大天晴药业股份有限公司等多家企业以化学药物3.1类申请并获准临床试验。
尼洛替尼
尼洛替尼于2007年10月获得美国FDA批准上市，是用于治疗CML的二线药物。2010年获准新适应证用于新诊断的费城染色体阳性的慢性期慢性髓细胞性白血病(Ph+CP-CML)。Ph+CP-CML是一种罕见的与基因变异相关的慢性渐进性血液与骨髓疾病。
尼洛替尼属于第二代选择性更强、疗效更显著的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向作用于Bcr-Abl蛋白，来抑制含有异常染色体的癌细胞的产生。Bcr-Abl蛋白是由含有异常的费城染色体的细胞产生的，在CML患者中，这种蛋白质被认为是致癌白细胞过度增殖的一个重要因素。使用尼洛替尼治疗后，42%的对伊马替尼耐药的慢性期费城染色体阳性的CML患者会出现异常染色体减少或者消失的情况；而在处于加速期的患者中，也有31%能够获得同样的效果。
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在我国市场，尼洛替尼胶囊于2009年获准进口销售。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗于1998年获得FDA批准上市，用于治疗某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。
曲妥珠单抗可与人表皮生长因子受体2(HER-2)结合，HER-2是与酪氨酸激酶激活有关的受体，在一些乳腺癌和其他类型的癌症具有较高的表达。曲妥珠单抗的具体作用机制尚不清楚，不过很可能是在HER-2高表达的肿瘤细胞表面与HER-2结合，阻止HER-2产生促进肿瘤细胞生长的信号。曲妥珠单抗还具有如诱导免疫系统攻击HER-2高表达的细胞等其他作用。
在我国市场，注射用曲妥珠单抗于2003年获准进口销售。
吉非替尼
吉非替尼于2003年5月被美国FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
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吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。
在我国市场，吉非替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁制药(海南)有限公司正在申请仿制。
厄洛替尼
盐酸厄洛替尼于2004年11月获得美国FDA批准，用于治疗晚期非小细胞肺癌和不能手术切除或者转移的胰腺癌。
厄洛替尼也是小分子药物，能抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化；对其他酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。
在我国市场，盐酸厄洛替尼片于2007年获准进口销售。目前齐鲁制药(海南)有限公司正在申请仿制。
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其他药物
除了上述谈到的信号转导抑制剂外，相同作用机制获得FDA批准而目前还没在我国上市的药物还有很多。如帕尼单抗是第一个完全人源化单克隆抗体，被批准治疗转移性结肠癌，靶向作用于EGFR。坦西莫司被批准用于治疗晚期肾癌，是丝氨酸/苏氨酸激酶激酶mTOR抑制剂。依维莫司被批准用于其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤。依维莫司是小分子药物，可结合于FK结合蛋白12(FKBP12)，形成复合物后与mTOR结合并对其进行抑制。凡德他尼被批准用于治疗不适合手术的转移性甲状腺髓样癌，可抑制酪氨酸激酶激如EGFR、VEGF受体和RET活性。
值得一提的是，被称为“国产易瑞沙”——由浙江贝达药业有限公司开发的盐酸埃克替尼(凯美纳)2011年6月在我国获得批准上市，为信号转导抑制剂再添一丁。在进口产品的重重包围中，凯美纳是否可以抢占一席之地还有待于观察。 (伊 遥 编译)
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修饰蛋白功能药物
癌症靶向治疗药物纵览(三)
修饰蛋白功能药物可修饰蛋白功能，即通过调控基因表达和其他细胞作用发挥效应。
伏立诺他
伏立诺他是世界上第一个抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的新型抗癌药物,于2006年10月获得美国FDA批准上市，用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。
伏立诺他是小分子药物，具有抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)活性作用，进而清除许多调控基因蛋白的乙酰基。通过蛋白乙酰化，诱导肿瘤细胞的分化、细胞周期停滞和凋亡。今年年初，一项有关伏立诺他药物的新研究表明，该药物可以让休眠状态的艾滋病病毒(HIV)遭受免疫细胞的攻击，而目前的治疗方法对这种休眠状态的HIV无能为力，给那些一直梦想着彻底消灭HIV的研究人员带来了希望。
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在我国市场，目前国内多家企业以化学药物3.1类申报新药。
罗米地辛
新组蛋白脱乙酰酶抑制剂罗米地辛于 2009年11月获得FDA批准，用于治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，具有抑制HDACs活性和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。
CTCL为非霍奇金淋巴瘤的一种，由T细胞恶性突变形成，其表现为皮肤的瘤状突起，其症状以剧痒最为突出。大多数病例以皮肤干燥、红疹和瘙痒为首发症状，待皮肤形成瘤样肿块后可出现溃疡，进而可引发感染，进入晚期后可累及其他器官。
目前国内尚无进口和新药申报。
贝沙罗汀
贝沙罗汀的口服软胶囊和外用凝胶剂获FDA批准，于2000年在美国上市，用于治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤。
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贝沙罗汀是一种新型的合成维甲酸类似物，可选择性地与维甲酸类X受体(RXR)亚单位(RXRa、RXRb、RXRg)结合，从而发挥治疗作用，一旦这些核蛋白具有活性，就会与维甲酸类X受体协同作用，调节控制细胞生长、分化、生存和死亡的基因的表达。
在我国市场，已有一些企业的贝沙罗汀软胶囊、凝胶获批临床试验。
阿利维甲酸
阿利维甲酸凝胶于1999年获得FDA批准，用于治疗艾滋病(AIDS)相关的卡波济肉瘤(KS)患者的皮肤损伤。
阿利维甲酸是一种能激活所有已知的细胞内维甲酸类受体亚型(RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβ和RXRγ)的内源性维甲酸，与维甲酸类X受体结合发挥治疗效应。
目前国内尚无进口和新药申报。 (伊 遥 编译)
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诱导癌症细胞凋亡药物及阻止肿瘤血管生长药物
癌症靶向治疗药物纵览(四)
诱导癌症细胞凋亡药物可以靶向诱导癌细胞凋亡(死亡)。
硼替佐米
硼替佐米于2003年5月获得 FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)。硼替佐米是一种二肽基硼酸化合物，新型高效专一的蛋白酶抑制剂，通过干扰一种大的细胞结构蛋白酶体功能引起癌症细胞死亡。蛋白酶体可控制许多调节细胞增殖的蛋白降解。
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硼替佐米在引起癌症细胞死亡的同时，也会导致正常细胞受累，不过程度较轻。在中国市场，注射用硼替佐米在2005年2月获批进口上市。
普拉曲沙
普拉曲沙于2009年4月获得 FDA批准上市，用于治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤，这是一种较少见但是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤。
普拉曲沙是一种抗叶酸制剂，干扰DNA合成。其他的抗叶酸制剂如甲氨蝶呤并非靶向药物，主要是由于这类制剂可干扰所有的分裂细胞的DNA合成。而普拉曲沙是选择性的在RFC-1表达的细胞内聚集，RFC-1在某些癌症细胞中会过度表达。在中国市场，普拉曲沙注射液在2012年6月获批进口上市。
阻止肿瘤血管生长药物可阻止向肿瘤提供血液供应的血管生长。肿瘤要生长，必须有血管供应血液，以获得持续增长的氧和营养物质。因此，通过干扰肿瘤血管生长可进一步阻止肿瘤的生长。
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贝伐珠单抗
贝伐珠单抗于2004年2月获得 FDA批准上市，用于治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。贝伐珠单抗可以抑制VEGF与其位于内皮细胞上的受体Flt-1和KDR相结合。通过使VEGF失去生物活性而减少了肿瘤的血管形成，从而抑制了肿瘤的生长。在中国市场，贝伐珠单抗注射液在2010年2月获批进口上市。
索拉非尼
索拉非尼于2005年获得FDA批准上市，用于治疗晚期肾细胞癌，2007年获增加新适应证用于治疗未能进行手术的肝细胞癌。索拉非尼属于络氨酸激酶小分子抑制剂，当VEGF与其受体结合时，索拉非尼可抑制其中的信号通路，阻止新血管发生。索拉非尼还会阻止促进细胞生长和分化的酶。在中国市场，甲苯磺酸索拉非尼片在2006年获批进口上市。
舒尼替尼
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舒尼替尼于2005年获得FDA批准上市，相续批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤和胰腺癌适应证。舒尼替尼是选择性靶向多种受体的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止VEGF信号有关的酶，抑制受体酪氨酸激酶阻断为肿瘤生长供应血液和营养物质的血管生成，并杀死肿瘤细胞。在中国市场，苹果酸舒尼替尼胶囊在2007年获批进口上市。
帕唑帕尼
帕唑帕尼于2009年获得FDA批准上市，进展期肾细胞癌的治疗，今年4月再次批准新适应症已接受过化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗。帕唑帕尼是血管表皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶所有3个亚型(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)、c-kit和血小板源性的生长因子受体等的抑制剂。目前国内尚无进口和申报。 (伊 遥 编译)
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提高免疫系统功能药物
癌症靶向治疗药物纵览(五)
该类靶向药物通过提高患者免疫系统功能来破坏癌症细胞。
利妥昔单抗
利妥昔单抗(Rituximab)于1997年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗特定类型的B细胞非何杰金氏淋巴瘤和与其他药物联合使用治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。利妥昔单抗可识别B细胞上的CD20，触发免疫反应，破坏CD20。另外，利妥昔单抗还可诱导凋亡。
在我国市场，利妥昔单抗注射液在2000年获得批准进口上市销售。
阿仑珠单抗
阿仑珠单抗(Alemtuzumab)于2001年获得FDA批准上市，用于治疗B细胞淋巴细胞白血病，可直接对抗CD52(位于正常细胞和恶性B、T细胞及其他免疫系统细胞表面的蛋白)，两者的结合可触发免疫反应破坏细胞。
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目前国内尚无进口和申报。
奥伐单抗
奥伐单抗(Ofatumumab)于2009年获得FDA批准上市，用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的淋巴细胞白血病，直接对抗B细胞表面的抗原发挥效应。
目前国内尚无进口和申报。
易普利姆玛
易普利姆玛(Ipilimumab)于2011年获得FDA批准上市，用于治疗不可切除或者转移性黑色素瘤。易普利姆玛直接作用于具有细胞毒性的T淋巴细胞有关的抗原-4(CTLA-4)，作为“开关”阻止失控的免疫反应，刺激免疫系统攻击黑色素瘤细胞。CTLA-4主要表达于激活的T细胞表面。
目前国内尚无进口和申报。 (伊 遥 编译)
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癌细胞递送毒性分子药物
癌症靶向治疗药物纵览(六)
癌症靶向治疗药物中的一类如单克隆抗体，是通过向特定的癌细胞递送毒性分子而发挥治疗作用的。该类药物目前国内尚无进口和申报。
托西莫单抗和碘131放射性标记托西莫单抗
托西莫单抗和碘131放射性标记托西莫单抗(Tositumomab and 131I-tositumomab)于2004年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗特定类型的B细胞非何杰金氏淋巴瘤。
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托西莫单抗是单克隆抗体混合物，可识别CD20分子，其中的一些成分与放射性物质碘131有关。碘131放射性标记的托西莫单抗向CD20表达的B细胞递送放射能量，同时会降低对正常细胞的损害。另外，托西莫单抗在与CD20表达的B细胞结合的同时，还会破坏这些细胞的免疫系统。
替伊莫单抗
替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)于2009年获得FDA批准上市，用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，可直接作用于与放射性同位素如铟-111或者钇-90有关的CD20。标记放射物的替伊莫单抗可向表达CD20的细胞递送高剂量放射物。
地尼白介素2
地尼白介素2(Denileukin diftitox)于1999年获得FDA批准上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。
地尼白介素2含有融合有白喉毒素的白细胞介素2(IL-2)蛋白序列，与细胞表面的IL-2受体结合，直接发挥细胞毒性作用。(完) (伊 遥 编译)
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