湿性AMD新药开发渐入佳境
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在发达国家，年龄相关性黄斑变性(AMD)是导致60岁以上患者视力丧失的首要原因。AMD分干性(非新生血管性)和湿性(新生血管性)两种。干性AMD主要为脉络膜毛细血管萎缩、玻璃膜增厚和视网膜色素上皮细胞(RPE)萎缩等引起的黄斑区萎缩变性所致。湿性AMD主要为玻璃膜破坏、脉络膜血管侵入视网膜下构成的新生血管，发生黄斑区视网膜色素上皮下或/神经上皮下浆液性或/和出血性盘状脱离，最终成为机化瘢痕所致。其中，湿性AMD大约占10%，但是其导致严重的视力丧失的比率达到90%以上。
在美国和欧洲，AMD患者超过1600万人。随着人口老龄化的到来，AMD每年的发病率将持续增长，到2020年，西方国家AMD患者预计达到2500万人。数据显示，中国50岁以上人群中的AMD患病率为1.89%~15.5%(且随着年龄增加，患病的危险显著增加)，每年新发病例中约30万例为湿性AMD。未治疗的湿性AMD患者3个月内视力急剧下降，2年内高达85.1%的患者视力降至法定盲。目前，该领域的药物开发方兴未艾，并有几种治疗湿性AMD的药物已经上市。
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VEGF阻滞剂临床前景看好
20世纪90年代之前，湿性AMD的主要治疗方法是激光疗法。直到2000年，美国QLT光学治疗公司/诺华的光动力疗法眼科药物维速达尔(Verteporfin，注射用维替泊芬)获得美国食品药品管理局(FDA)批准，成为第一个湿性AMD治疗药物。不过维替泊芬只适合于典型性中心凹下脉络膜新生血管形成的患者，该亚型仅占湿性AMD患者的25%左右，而对于隐匿性中心凹下脉络膜新生血管为主的患者，尚无充分证据支持用维替泊芬治疗。而且，维替泊芬作为单一疗法在改善视力预后方面疗效有局限性。维替泊芬临床使用较为复杂，治疗分为两个步骤，同时需要药物和激光治疗(第一步静脉输注维替泊芬，第二步用非热性二极管激光活化维替泊芬。每隔3个月患者需要接受医生检查，一旦荧光血管造影发现患者出现脉络膜新生血管渗漏就应重复治疗)。
在中国市场，诺华于2004年获准销售注射用维替泊芬。据国内16个重点城市样本医院维替泊芬用药数据显示，维替泊芬进入中国后呈现稳步增长趋势，2011年销售额即达到5150万元。不过，注射用维替泊芬价格高昂，2011年其15mg/支的多省中标价格都接近1.5万元。
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目前，治疗湿性AMD的大分子药物主要是通过直接抑制血管内皮生长因子(VEGF)发挥疗效。VEGF是一种天然蛋白，其在健康机体内的正常作用为激活血管新生过程，支持机体组织和器官的生长。不过在湿性AMD等疾病中，VEGF还与眼内异常新生血管的生长有关，表现为血管通透性异常增加，进而形成水肿，常可导致结痂和高分辨率的中心视力丧失。如今，抗VEGF治疗药物已广泛用于治疗湿性AMD，如已获得FDA批准的药物包括：Eyetech/辉瑞公司联合开发的Macugen(pegaptanib sodium，哌加他尼钠注射剂)，诺华和罗氏合作开发的诺适得(ranibizumab，雷珠单抗注射液)和基因泰克/罗氏的安维汀(bevacizumab，贝伐单抗注射剂)。
哌加他尼钠于2004年12月获得FDA批准，是第一个抗VEGF治疗药物，属于局部拮抗剂。哌加他尼钠能减慢脉络膜新生血管的形成，降低病变血管的渗漏。临床研究表明，其治疗湿性AMD疗效显著，且耐受性良好。但还是有许多患者在应用该药物治疗后仍丧失了视力。目前该药还未在我国上市。
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雷珠单抗是一种单克隆抗体的片段，具有抑制血管内皮生长因子A(VEGF-A)的作用，2006年获FDA批准，被业内看作是目前治疗湿性AMD的标准方法。该药已于2011年12月31日由诺华获得国家食品药品监管局(SFDA)批准进口我国销售。雷珠单抗为一种重组人源化单克隆抗体，为肠道杆菌(E.coli)在含四环素的培养液中的产物。其受体结合部位是VEGF-A，相对分子质量为48000，包括有生物活性的裂解片段VEGF110。VEGF-A可促进新生血管生成和渗漏，被认为是导致湿性老年黄斑病变的原因。雷珠单抗防止并阻碍了血管受体(VEGFR1和VEGFR2)在血管内皮细胞表面的相互作用，阻止血管内皮增生，减少了视黄斑区血管的渗漏和视网膜新血管(CNV)的生成。
其实，在雷珠单抗上市之前，贝伐单抗(结肠癌治疗药物)作为VEGF抑制剂已经被一些国家的临床超说明书使用于控制湿性AMD(贝伐单抗超说明书使用约占美国湿性AMD药物市场用量的60%)。贝伐单抗每次剂量花费仅为50美元，而雷珠单抗的花费则为1950美元。就市场价值而言，雷珠单
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抗仍是市场上最畅销的眼科药物。不过至今贝伐单抗仍未获得治疗湿性AMD适应证的批准。
2011年11月，Regeneron公司的Eylea(Aflibercept，阿柏西普注射液)也获得FDA批准用于治疗湿性AMD。阿柏西普是一种重组融合蛋白，由人VEGF受体1和2的胞外区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成，其制剂为等渗溶液。阿柏西普可与VEGF-A和胎盘生长因子相结合，起可溶性诱骗受体的作用，因此能够抑制这些同源性VEGF受体的结合和活化。其获批依据的是其与目前的标准治疗药物雷珠单抗比较的两项Ⅲ期临床试验的结果。阿柏西普的其他可能的适应证包括视网膜中央静脉阻塞和糖尿病性黄斑水肿。
研发路径有更多选择
虽然抗VEGF治疗药物已广泛应用于临床，并取得了商业上的成功，但探讨如何提高其疗效和耐受性的研究仍在继续。目前，通过靶向作用于VEGFR信号级联下游的组件进而阻断VEGF，为AMD新药开发提供了另一种思路。爱尔康的蛋白酪氨酸激酶抑制剂AL-39324和葛兰素史克的Votrient(pazopanib，帕唑帕尼)就是其中的代表，这两个药物目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。眼力健的DARPin是一种工程抑制剂，包含锚蛋白重复序列的蛋白质结合域，可直接靶向作用于VEGF，目前该药也处于Ⅱ期临床试验阶段。我国成都康弘生物科技有限公司研发的复明肽(KH902)属于VEGFR-Fc融合蛋白，与VEGF有着较高亲和力，能够抑制新生血管的形成，其已进入Ⅲ期临床。
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抗VEGF治疗药物的应用范围也正在被扩大到联合治疗方案中，如抗VEGF治疗药物联合血小板源性生长因子B(PDGF-B)的研究已经启动，PDGF-B提供了支持新生血管所需的周皮细胞群。Ophthotech 公司的PDGF-B药物E10030与雷珠单抗联合应用研究已进入到Ⅱ期临床阶段。而Oraya Therapeutics公司和NeoVista公司正在进行抗VEGF治疗药物联合放射治疗的探索，据悉已经分别进入到Ⅱ期和Ⅲ期临床阶段。除了联合疗法研究外，预防性使用抗VEGF药物治疗湿性AMD的研究也在探索中。
除此之外，一系列创新性治疗湿性AMD的生物产品研究也在艰难进行中。Quark公司曾经有一种被认为极具前途的小干扰RNAs(siRNAs)药物PF-04523655已进入到Ⅱ期临床，最终却遭遇了失败。Thrombo Genics公司的抗纤维连接蛋白、层粘连蛋白和Ⅳ型胶原纤维生物产品ocriplasmin正在艰难地进行Ⅱ期临床试验。Avalanche Biotechnologies公司的基因治疗药物AVA-101已进入到Ⅰ/Ⅱ期临床。从长远来看，干细胞可能会是一个潜在的治疗湿性AMD的新领域，辉瑞公司和伦敦大学眼科研究所正在进行利用人类胚胎干细胞培养视网膜色素上皮细胞，进而修复湿性AMD所造成的损伤的研究，预计将要开展临床试验。
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2011年全球湿性AMD药物市场约为40亿美元，预计到2016年将达到82亿美元，成为一个有吸引力的眼科利基市场。其中雷珠单抗占湿性AMD药物市场份额的94.4%，该药物上市以来已取得了119.5亿美元的收入。如果阿柏西普能够在试验中取得显著的疗效，将会在一定程度上与雷珠单抗形成竞争(阿柏西普价格较低，美国上市的价格是850美元)。阿柏西普在2012年的销量将会达到湿性AMD药物市场20%~30%的份额，Regeneron公司预测该药2012年在美国的销量将会达到7亿~7.5亿美元。
目前，抗VEGF疗法仍旧是治疗湿性AMD的首选，但其应用受到需要频繁的玻璃体注射的制约且具有相关风险，而且治疗费用高昂。抗VEGF治疗对许多湿性AMD患者没有疗效，例如，雷珠单抗仅对1/3患者有效，对约10%的患者完全没有疗效。超过70%的湿性AMD患者在接受抗VEGF药物治疗后并没有出现显著的视力改善。因此，未来湿性AMD新药的开发目标必须改进，即新药必须具备多重条件：使用方便、疗效提高以及更好的安全性和耐受性。, 百拇医药(编译 金 花)