胰岛素走过90年 等
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胰岛素走过90年
第一代动物胰岛素
第二代人胰岛素
第三代胰岛素类似物
班廷(右)与贝斯特。
班廷
自从1921年人类发现胰岛素到今天，90多个年头过去了。胰岛素，这个被称为20世纪最重大发现之一的药物，彻底改写了千百万糖尿病患者的命运。
现在，我们已经了解到，糖尿病是由于胰岛素的分泌相对或绝对不足，患者血液中的葡萄糖不能进入细胞参与代谢，由此导致血糖升高，并逐渐出现多种致命的并发症。而在1921年以前，糖尿病绝对是不治之症。病人身体消瘦，经常昏迷，大多在确诊后两三年便离开人世。19世纪末，科学家们发现，人的胰腺里有两类细胞，一类产生消化食物的酶，另一类则分泌激素。如今，我们知道后者就是胰岛，是产生胰岛素的地方。
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1920年，从战争中归来的加拿大医生班廷开始寻找和分离胰脏中的内分泌物。他得到了多伦多大学麦克劳德教授的支持。最初，麦克劳德并没抱太大希望，因为在此之前的30年里，已经有了400多次类似的尝试，都以失败告终。但是，凭借锲而不舍的精神，班廷和他的助手贝斯特在1921年那个炎热的夏天，从狗的身上获得了较为粗糙的胰腺内分泌物。但当年第一个接受治疗试验的男孩很遗憾地没有获救。
尽管遭受了挫折，但班廷和贝斯特没有气馁，并在次年找到了制备更纯、更有效的激素提取液的方法。第一批接受胰岛素治疗试验的病人原本瘦骨嶙峋，濒于死亡，然而接受药液注射后，都奇迹般地康复了。这一消息迅速传遍了全世界。1923年，班廷和麦克劳德二人因此荣获诺贝尔生理学与医学奖。从1924年开始，胰岛素成为了糖尿病的标准疗法。
20世纪80年代以前，用于临床的第一代胰岛素都是从动物身上提取的。在所有动物的胰岛素中，猪的与人的胰岛素结构最为相似，仅有一个氨基酸不同。就是这很小的区别，让动物胰岛素极易激活人体的免疫反应，导致过敏反应，并且降糖效果不稳定。所以，尽管动物胰岛素拯救了无数糖尿病患者的生命，人们依然在探索更好的胰岛素制剂。
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到了20世纪80年代，随着基因工程技术的发展，人们开始合成人胰岛素，从此开启了生物工程药物时代的新纪元。作为第二代胰岛素，人胰岛素的结构与人体分泌的胰岛素完全相同，改善了动物胰岛素的免疫原性。但外源性人胰岛素皮下注射并不能很好地模仿生理性胰岛素分泌，于是人们又对其加以改进，第三代胰岛素——胰岛素类似物应运而生了。
胰岛素类似物，就是利用生物工程技术，将人胰岛素上的结构进行小小地改动，从而克服了人胰岛素的缺点——不能模拟生理性胰岛素分泌模式、短效及预混人胰岛素均须严格餐前30分钟注射、低血糖风险高等。第三代胰岛素与第二代相比，降糖效果相似甚至更好，但在起效时间、峰值时间、作用持续时间上，更接近生物性胰岛素分泌，因此低血糖风险更低，注射时间更灵活、方便，受到了患者的欢迎。
历经三代里程碑式的进步，胰岛素发展至今，让糖尿病从一个“不治之症”变成了可以控制的疾病。尽管有了越来越多的糖尿病药物问世，但胰岛素在糖尿病治疗中的地位至今不可替代。▲
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胰岛素注射进入“笔时代”
一听说要打胰岛素，很多糖友的第一反应是害怕，“打针多疼，多不方便啊。”有调查显示，25%以上需胰岛素治疗的患者对注射感到焦虑，40%—50%的患者对自我注射缺乏信心。由于很多患者对针头的认识还停留在静脉注射所用的针头上，这导致很多患者对胰岛素治疗存在严重心理障碍。以至于很多患者不断推迟胰岛素治疗，导致血糖无法及早得到控制，各种糖尿病并发症慢慢滋生。事实上，胰岛素注射装置早已进入了“笔时代”——诺和诺德公司1985年推出了世界上第一支胰岛素注射笔，至今已有27年历史，由于其品质卓越，一直受到全世界糖尿病患者的信赖。
理想的胰岛素注射装置，应该具备携带方便、操作简单、注射剂量精确、无痛等特点，胰岛素笔让患者的这些愿望一一变成了现实。胰岛素笔是将胰岛素和注射器合二为一的注射装置，其外形酷似一支钢笔，胰岛素以笔芯的形式置于笔中，携带很方便。使用时不必每次抽取药液，只需拔下笔帽，安上针头，调整剂量，即可进行注射。内置胰岛素用完之后，将笔芯更换，可以长期反复使用。因此，患者出门再也不用携带注射器、胰岛素药瓶等一大堆物品，可以在任何时间、任何地点，快速准确地完成注射。
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胰岛素笔使用起来很简便，患者只需“一旋(调节剂量)，一按(推注)”，两步就可以完成注射。胰岛素笔的剂量调整能精确到1个单位，高于普通注射器的精确度。调整剂量时，每调整1个单位，注射笔会发出清晰的“咔嗒”声。所以，即使在黑暗中或视力不好的患者，同样搞得定。
最让患者焦虑的疼痛问题在胰岛素笔面前也是迎刃而解。胰岛素笔的针头非常纤细，整个针的表面有硅膜覆盖，针头改造成低角度的尖端，进针时光滑顺畅，阻力小，感觉就像“被蚊子叮了一下”。▲
打胰岛素必须个体化
中华医学会内分泌学分会副主任委员母义明说
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胰岛素问世已经90多年了，在这个动荡起伏的世纪里，它挽救了无数糖尿病患者的生命。如今，胰岛素已经发展成为由许多种类和剂型组成的大家族。中华医学会内分泌学分会副主任委员母义明教授指出，由于患者病情不同，胰岛素处方须因人而异。因此，每个需要注射胰岛素的糖友都应了解，如何找到最适合自己的胰岛素治疗方案。
“从药物的作用时间来划分，胰岛素分为速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素和预混胰岛素5种，目前临床上应用最广的是速效、长效和预混胰岛素3种，”母义明说。速效胰岛素的起效时间短，能迅速降低血糖，因此主要用来降低餐后血糖，如诺和锐。长效胰岛素又叫基础胰岛素，能保持全天血糖的平稳，主要用于控制空腹血糖，如诺和平。预混胰岛素则是将速效和长效胰岛素按一定比例预先混合，如诺和锐30是速效成分占30%，诺和锐50是速效成分占50%，这样打一针就能起到兼顾餐后血糖和空腹血糖的双重目的。
母义明介绍说，目前认为需要用胰岛素的糖友有下列几种：一是1型糖尿病患者，由于患者体内合成胰岛素严重不足，必须外源性地补充胰岛素。二是部分2型糖尿病患者，有的病人刚刚发病，血糖特别高，可以进行短期胰岛素强化治疗，待血糖平稳了，可以停掉胰岛素，继续口服药和生活方式治疗；有的2型糖尿病人病史很长，胰岛功能已经趋于衰竭，用两三种口服药也不能降低血糖，就需要打胰岛素；还有的病人肝肾功能不全，或出现了心、肾、眼底等并发症，或营养不良，或出现了高渗性昏迷、酮症酸中毒等急性并发症，也需用胰岛素。三是妊娠糖尿病患者。
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母义明说，一个病人该打哪种胰岛素，打多少针，完全是根据他的病情选择的，“一般来说，胰岛功能越差的病人，每天打针的次数越多。”对于一个空腹血糖升高为主、糖化血红蛋白低于9%的轻型糖友来说，每天打一针长效胰岛素，再加上口服药就可以了。有的病人空腹血糖、餐后血糖都升高，用口服药效果差，可以使用预混胰岛素来控制病情。对于以餐后血糖升高为主的中国患者来说，预混胰岛素尤其适合，一方面能兼顾空腹和餐后血糖的控制，另一方面也比较经济实惠。对于胰岛功能很差的患者，无论是刚发病或病史很长的2型糖友，还是1型糖友，都需要胰岛素强化治疗。所谓“胰岛素强化治疗”，就是三餐前各打一针速效胰岛素；如果在此基础上空腹血糖控制得不理想，可夜间再加一针长效胰岛素。
母义明介绍说，目前胰岛素已经从第一代的动物胰岛素，发展到了第二代人胰岛素和第三代的胰岛素类似物。每一代胰岛素的研发和推出都更好地满足了糖尿病治疗不断提高的临床需求，也为糖尿病患者提供了更有效、更安全、更便利的治疗方案。第一代胰岛素由于副作用较大，现在基本上已经不用了。第三代胰岛素在多个方面都优于第二代。这是因为，人胰岛素在皮下注射后会形成六聚体的大分子，须分解成小分子后才能被人体吸收，因此吸收速度慢。
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理想的速效胰岛素，应以最快的速度达到峰值，这样才能迅速降低餐后血糖，避免餐后高血糖对血管的毒害。由于第二代人胰岛素达到峰值的速度较慢，病人必须严格保证注射后半小时就餐。母义明教授说，曾有位患者，打完常规人胰岛素以后，电话铃响了，是一个老朋友打来的，一高兴多聊了会儿，竟因为低血糖晕倒了。还有的患者外出游玩，在餐厅点了菜以后打了胰岛素，可那天餐厅人多，上菜特别慢，该患者就出现了心慌、手抖、冒虚汗等低血糖症状，幸亏发现及时，没酿成大祸。后来，他们在医生的指导下换成了第三代胰岛素类似物，可以在餐前打，偶尔忘记可在餐后补打，比之前灵活多了。
理想的长效胰岛素，需要维持全天空腹血糖的平稳，一针打下去，不要出现明显峰值。中效人胰岛素体内变异性大，有吸收峰值，可能增加低血糖的风险，一旦由于胰岛素峰值导致睡眠中发生低血糖，是非常危险的。母义明教授说，临床上这样的悲剧曾经出现过。出于对低血糖的恐惧，很多该打胰岛素的病人一再拒绝胰岛素治疗，拖到出现了严重的并发症才不得不接受，但是并发症已经不可逆转了。第三代胰岛素类似物相比于第二代人胰岛素，能更好模拟人体分泌胰岛素的特点，让全天空腹血糖更加平稳，低血糖的风险更小。事实上，即便没有发生明显的低血糖，血糖像坐过山车一样忽高忽低，对于血管也是一种极大的伤害。
2010版《中国2型糖尿病防治指南》指出，胰岛素类似物与人胰岛素相比，控制血糖的效果相似或更好，而在模拟生理性胰岛素分泌和低血糖发生风险方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。因此，母义明教授指出，对于所有需要胰岛素治疗的病人，应首选第三代胰岛素——胰岛素类似物。▲
(本版文章由本报记者张彤采写)
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