抗肿瘤药物研发：有激情还需有理性
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癌症是严重威胁大众健康的恶性疾病。在过去的10年时间里，随着基础医学研究的进展以及临床治疗模式的转变和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，抗肿瘤药物领域的研发发生了巨大变化——从传统的细胞毒类药物转向了非细胞毒类的靶向药物开发。本文对2005年1月1日~2011年12月31日期间，国内外抗肿瘤新药的研究申报情况进行了梳理和回顾，从中总结和分析过去10年抗肿瘤药物研发的主要进展以及未来的趋势，以期为抗肿瘤药物研发相关人员提供参考。
因为疾病的难治性和临床需求的迫切性，抗肿瘤药物一直是创新药研发的热点。特别是在近几年，国内外各大制药企业都加大了抗肿瘤药物研发的投入，一些原本非肿瘤药物领域的企业也加入了这个行列，他们通过并购、合作等办法扩充自身的肿瘤产品线。据统计，国外公司在2010年进入临床试验的肿瘤药物化合物大约是2005年的2.5倍；国家食品药品监管局(SFDA)受理抗肿瘤创新药申报量占所有创新药比例，从2005年的10%左右上升到2010年的近40%——无论是国产新药，还是进口新药申报数量都出现倍增。在国家重大新药创制专项中，申报的候选化合物也有近60%为抗肿瘤药物。
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分子靶向研究成为主流
传统的细胞毒类药物(可非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡)，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞，具有与治疗相关的毒性，甚至可能缩短患者寿命。因此，研究开发可选择性杀伤或抑制肿瘤细胞新作用机制的抗肿瘤药物成为众多研究者的目标。
分子生物学和细胞生物学的快速发展揭示了很多肿瘤细胞生长、增殖和调控的分子机制，在此基础上人们陆续发现了多种抗肿瘤的新药物靶标。这些靶点具有相对特异性，可阻滞肿瘤生长或减少对正常细胞的作用，毒性相对较轻。由此，抗肿瘤药物开发从细胞毒类药物和广谱的细胞周期抑制剂转向更具特异性的细胞信号转导抑制剂，包括大分子单克隆抗体和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为研发最热门的一类抗肿瘤药物。2005年以前，SFDA受理的TKI类新药不足5个，而到了2011年年底，该类新药累计申报总量已经超过50个。
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当前，TKI针对的靶点主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等几个酪氨酸激酶家族成员中，目前取得成功的产品也主要针对这些靶点。肝细胞生长因子(HGF)及其受体c-Met蛋白也是目前研究较多的一个靶点，并且很有可能成为下一个成功的靶点。因为肿瘤的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通路，作用于多个靶点的单药可能产生多种药理活性，从而达到对信号通路多个环节的抑制，因此，作用于多个靶点的TKI似乎是当前肿瘤药物的主要开发方向(大约占3/4)。
其次，许多药企的靶向药物产品线有明显的重叠，针对同一靶点可能有多个药物正在研发。同时，也有多个针对同一个适应证的药物正在开发中(多集中在发病率高、市场潜力大的瘤种，以非小细胞肺癌即NSCLC为最多)。另一方面，由于在高发肿瘤领域竞争激烈，导致更多公司的研究转向或分散至其他少见的肿瘤，因此，目前连小适应证领域的研究也变得“拥挤”了。比如，自从索拉非尼2005年12月被SFDA批准上市以来，肾癌领域的新药申请明显增多。因此，如何在当前竞争激烈的情况下，制定合理的研发策略，找准合适的临床定位就显得颇为重要。
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临床个体化治疗变成现实
在过去10年里，肿瘤领域另一个突出的研究进展是对生物标志物的确定及其诊断试剂的开发利用，使得在某些肿瘤领域对病人进行分层筛选和个体化治疗成为现实。自从他莫昔芬定位于治疗雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌以来，目前已经有15个抗肿瘤药物被批准用于特定的人群，包括21个生物标志物。仅在2011年，FDA批准的新药中就有3个是针对肿瘤特定亚组人群的：Adcetris被批准用于CD30表达的何杰金氏病治疗；Xalkori用于ALK阳性的NSCLC；Zelboraf用于BRAFV600E突变的黑色素瘤。而且估计目前有超过80%的抗肿瘤药物其临床试验都会伴随着生物标志物的探索研究。
由于有了生物标志物的鉴定，医生可以依靠诊断技术为患者选择最有效的药物。NSCLC可能是目前研究进展最为迅速的领域，根据其分子病理学特征，临床现已明确鉴定了几个独立的亚组人群及其治疗：(1)EGFR突变人群，首选针对EGFR靶点的TKI(包括吉非替尼、厄洛替尼等)进行治疗；(2)EGFR耐药突变人群(包括T790M)，则推荐用针对EGFR/HER2双靶点的TKI，或c-Met联合第一、第二代的EGFR TKI进行治疗；(3)K-ras突变人群，推荐用MAPK和AKT/PI3K抑制剂联合治疗；(4)EML4-ALK阳性人群，推荐用ALK抑制剂治疗。也有一些研究提示，针对不同靶点联合给药有可能克服耐药，并带来优于单药的效果。
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依据生物标志物选择研究人群和用药人群可能是将来的趋势，但对于研究者来讲这可能是个双刃剑：一方面，生物标志物可以提高特异性，可选择获益优势人群进行临床试验，从而避免效果被无效人群稀释，提高有效性，临床试验样本量也可以更小。但另一方面，它无疑缩小了用药人群，增加了入组难度，并且可能出现多个具有同样靶点的药物竞争同一小的人群的现象；对企业来讲，即使药物成功上市，可能收益会小于预期，这并非企业所愿。而且此类药物往往必须伴随诊断试剂开发，相应带来的开发成本增加也需要考虑在内。
研发遇阻原因各异
分子靶向药物研发虽然热烈，但实际上并不像人们期望的那样成功。迄今为止，批准上市的靶向抗肿瘤药物共26个，其中有11个为单抗，15个为小分子化合物。但这些药物中鲜有像第一个TKI——甲磺酸伊马替尼那样能在慢性髓细胞白血病(CML)治疗上取得突破性进展。2011年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议回顾了过去5年来9个生物制品在8个不同的癌症中进行的15项关键研究结果，发现其获得的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的延长不过2~3个月，而且还伴随着昂贵的治疗费用和一定的毒性。有研究者开始质疑在肿瘤领域的大投入是否值得。
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分析起来，药物开发需要找到正确的靶点、正确的药物、正确的诊断试剂以及敏感的肿瘤，这些缺一不可。开发失败的原因是多方面的。如有时是靶点正确与否的问题，有时是药物试验设计的问题，有时是受试人群的选择问题。
靶点的发现有赖于基础生物学知识的进展。目前发现的细胞信号传导途径中的靶点有数百种，已经确定和临床疗效相关的生物标志物毕竟有限，也不是所有药物都能有靶向药物Xalkori的运气，因此首先在经过筛选的具有特定分子学特征的人群中进行临床试验尚不具有普遍性，但在早期阶段即开始收集生物样本进行生物标志物的探索研究，似乎是较多被采用的策略。转化医学和模型模拟技术的发展也提供了这种可能。
在对基础生物学的复杂条件尚不清楚的情况下过早开发药物，可能使得我们不能选择最有可能从治疗中获益的人群而致使研究失败。抗血管生成药物从上个世纪70年代提出相关理论以来人们研究了很久，也期待了很久，但成功的产品却不多。一些药物在临床前观察到高的活性，在临床上观察到一些疗效突出的病例，但在大型Ⅲ期研究中结果却让人失望。针对同样靶点的药物在同一治疗领域，有的成功，有的失败。例如，目前肺癌领域抗血管生成药物仅有贝伐单抗取得成功。索拉非尼在肝癌、肾癌领域取得成功，但在其他领域却坏消息频传，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。这提示并非所有肿瘤血管都是一样的，且不同肿瘤的肿瘤内皮细胞也存在分子差异。也有可能是因为尚未找到有效的生物标志物，未能筛选出获益优势人群，总体疗效结果被无效人群稀释了。总之，针对VEGF靶点的药物研究似乎还有很长的路要走。
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综上，在过去10年里，抗肿瘤药物成为创新药研究最为活跃的领域。分子靶向药物研发呈“爆炸式”地增长，至少有数百个药物正在研发中，可以想象在未来5~10年，肿瘤药物市场将相当“拥挤”；更多的竞争可能导致单个药物的市场份额低于预期，而且因为竞争，临床试验病例入组更难；因为要求证实生存获益，试验的周期更长；因为新的药物不断上市，标准治疗更改，购买对照药的费用更加昂贵，这些都会增加开发的成本，使利润空间进一步缩小。此外，由于新药价格过于昂贵，医疗财政支出负担加大，政府可能进行价格调控；管理部门可能提高技术门槛，避免过多的无差别的同类药物重复申报，来自国家的资助也会减少。以上种种商业因素、临床因素、法规因素都可能使得肿瘤药物的财富泡沫破灭。因此，在今后的抗肿瘤药物开发立项中，需要更多的冷静和理性，应当充分评估所面临的环境和自身的实力，评估投入和产出比，找准目标和定位。
(作者单位：国家食品药品监管局药品审评中心), 百拇医药(陈晓媛 张 虹 )