按人体生物钟和时辰药理学服用药物(全文)
 |
 |
现代循证医学研究证实，很多药物的吸收、疗效、毒性、不良反应与人体的生物节律(生物钟)有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药，可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全和经济。同时，通过提供药学服务和监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。
我国传统医著中早有“子午流注”之说：人体气血盛衰一日中有着变化规律，心功能于午时(11～13时)最强，子时(23～1时)最弱；肾功能在酉时(17～19时)最强，卯时(5～7时)最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。《素问·脏气法时论》指出：“肝病者，平旦慧，下哺甚”，就是说患肝病的人，在早晨精神清爽，傍晚病就加重，到半夜便安静下来。
人体生物的周期性(bioperiodicity)
, http://www.100md.com
人体的功能和状态伴随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律(昼夜节律，circadian rhythm)和近年节律(circannual rhythm)。各种生物的生命活动均具有时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、血尿酸、基础代谢率、内分泌等与昼夜、季节变化都有一定的关系，药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。其实心情、活力也有周期性。如正常人的体温为37℃左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为37.5℃，口腔温度比直肠低0.3℃～0.5℃，而腋下又比口腔低0.3℃～0.5℃。体温在一日内会发生一定波动，如清晨2～6时体温最低，早7～9时逐渐上升，下午4～7时最高，继而下降，昼夜温差不会超过1℃。人体皮质醇的分泌高峰在早晨、谷值在午夜，库欣综合征和阿狄森病均与皮质激素含量直接相关，库欣综合征患者在晨起后有1次高峰，持续24小时；而阿狄森病者皮质醇浓度在每晚处于低水平，维持较长时间。
人体的生物钟 人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。肝脏借助于羟甲基戊二酰辅酶A还原酶合成胆固醇时间多在夜间0～3时；血小板的活性和双相聚集性增强多在上午6～9时；胃酸分泌在早晨5～11时最低，下午2时～次晨2时最高；胰岛β细胞每日分泌胰岛素约50IU，晨始升高，午后达峰，凌晨跌至低谷，同时与进餐有关，3餐后分别出现3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血浆浓度由20μIU/ml升至50～150μIU/ml；糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午7～10时为分泌高潮(约450nmol/L)，随后渐降(下午4时约110nmol/L)，午夜0时为低潮，这是由促皮质激素昼夜节律所引起的；肾素、血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺、醛固酮分泌多在早晨6～8时,脑脊髓液肾上腺素分泌在早晨9～15时，同时自主神经肾上腺素a受体活性于晨起6时后开始升高；血压于9～10时达峰(每日首峰)；心肌缺血主峰发生在早晨6～12时,次峰18～24时，尤以第一主峰危害大；糖尿病患者通常在早晨5～9时血糖、尿糖水平升高，11时达峰，所需胰岛素剂量大，同时此时人体对胰岛素最为敏感。
, 百拇医药
疾病的生物节律 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作峰时均在上午6～12时。其中不稳定型心绞痛发作峰时为6～12时，慢性稳定型心绞痛的发作峰时为10～11时。上午6～11时冠状动脉血流量明显减少，心肌缺血、血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰。一项纳入703例患者的研究发现，心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于9～10时达峰。
心绞痛(稳定型或不稳定型心绞痛)发作，均具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从凌晨0～6时发作次数最少，早晨6时后增多，10～12时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。
哮喘患者呼吸道阻力增高，通气功能下降，呈昼夜节律性变化，一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘；凌晨0～2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷浓度、肾皮质激素浓度低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时。
, 百拇医药
肢端肥大症与生长激素(Growth Hormones,GH)的分泌过度有关，一般情况下，刚入睡进入慢波睡眠时，血浆中的GH大幅度增加，白日处于稳定低水平，肢端肥大症者觉醒期的GH浓度虽低于睡眠期，但仍保持较高水平，特别是在入睡前GH开始持续增加，约在早晨达峰，使GH总分泌量远远高于正常人。
肿瘤细胞于上午10时生长和分裂最快，第二生长高峰在22～23时；人正常骨髓细胞增值高峰在早晨8时～下午4时；恶性淋巴瘤的增值高峰在凌晨0～4时。(上)
药物的时辰节律
药物的吸收、分布、起效、作用和效果也伴随时间亦有不同：
, 百拇医药
抗心绞痛药的疗效亦有节律性，钙通道阻滞剂、β受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。因此，长效的抗心绞痛药宜于早晨服。
以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在早晨7时服较下午7时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨极低。晚上注射赛庚啶，过敏反应被抑制6～8小时；早晨7时用药则抑制时间可达15～17小时，故晨起用药可事半功倍。
早晨给予非甾体抗炎药吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高；药物吸收实验证明，健康人早晨7时服吲哚美辛比晚7时服药的血药浓度峰值高。
胰岛素降糖作用也有其昼夜作用节律(糖尿病患者与健康人均有)，即上午10时作用最强，而下午较弱。
早晨9时与晚上9时分别口服地西泮的血浆浓度比较，早晨9时的血浆药物峰浓度高，血浆药物浓度达峰时间短。于禁食状态下给药仍然存在这种差异。
, 百拇医药
按人体生物钟和时辰药理学服药
临床依据人体生物钟和时辰药理学，选择最为适宜的服用药物时间，可达到以下效果：顺应人体生物节律变化，充分调动人体积极的免疫功能和抗病因素；增强疗效，提高药物的生物利用度和血浆峰浓度；减少毒性和规避药品不良反应；降低给药剂量；节约医药资源；提高患者用药的依从性。尤其对下列药物，开展药学监护，选择最佳给药时间，可提高药物治疗的效果。
抗高血压药 人体血压由于基因、血管紧张素、肾素、醛固酮、自主神经活性的不同，血压类型可分为杓型(pippers)、非杓型(non-dippers)、反杓型(reverse-dippers)和深杓型(extreme-dippers)等。约80%的患者为具有晨峰现象的“杓型高血压”患者，从晨起收缩压迅速升高20～50mmHg，舒张压升高10～15mmHg，在上午8～10时达峰，而晚上则开始降低，于睡眠时降至低谷，至次日凌晨2～3时最低，即“一峰一谷”，血压由日间峰值降低10%～20%。或有些患者血压在上午8～10时、下午14～16时各出现1次高峰，即“双峰一谷”。大量的循证医学研究证实，于血压高峰前给药的降压效果最好。为有效、平稳控制血压，宜在血压峰前给药，对“杓型或深杓型”患者可选择早晨服药(氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平控释片、依那普利、培哚普利、拉西地平、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、索他洛尔等)，对“双峰一谷”者可在下午补服1次短效的抗高血压药(可乐定、双肼曲嗪、普萘洛尔)。一般“杓型高血压”者不宜在睡前或夜间服药，以免血压过低(尤其是舒张压决定组织灌注水平的)，血流和血氧灌注不足，导致发生缺血性脑卒中。
, 百拇医药
而少部分患者(约10%)由于血压昼夜节律异常、动脉粥样硬化、左心功能不全等，血压于夜间降低小于10%或大于日间血压20%，血压曲线呈非杓型曲线，称为“非杓型高血压”。患者可能增加左心肥厚和心血管事件的发生危险，实际上“非杓型高血压”者对靶器官的损伤高于“杓型高血压”者。对“非杓型高血压”者，可选择睡前给药(培哚普利、美托洛尔缓释剂、卡维地洛、氨氯地平、左氨氯地平、地尔硫卓缓释剂、洛沙坦、缬沙坦)。研究显示，晚间服用培哚普利与清晨服用比较，晚间服用则能更好地降压,且可扭转“非杓型高血压”为“杓型高血压”。
抗血小板药 阿司匹林普通制剂于早晨6～8时服用，可具下列优势：药效高，体内排泄和消除慢。而下午18～22时服药则效果差，排泄也快。早晨6～8时自主神经活动增强，儿茶酚胺、血管紧张素、肾素分泌增高，人体应激反应增加、血压增高，血小板聚集力增强；早晨对由二磷酸腺苷所诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮抗作用；晨起服用可与心肌梗死发作的频率、心绞痛发作的昼夜节律和发作峰时同步。而肠溶制剂服后需3～4小时才达血浆峰值，如上午服用则不能起到最佳保护作用，且18～24时是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后(餐中)30～60分钟是服用最佳时间，但应控制血压90/140mmHg(否则易致出血)。(中)
, http://www.100md.com
调节血脂药 体内脂肪约66%在体内合成，仅33%源于食物。虽几乎所有器官均可合成胆固醇(CH)，但70%～80%的CH由肝脏合成和小肠吸收，因此，肝脏合成CH是形成高脂血症的主要原因。肝脏合成CH主要在夜间进行,合成高峰在凌晨0～3时。主要缘于:CH合成限速酶(羟甲基戊二酰辅酶A还原酶)系统在夜间合成增加；雄、雌激素于夜间分泌增加，促进三酰甘油酯升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快；a-唾液淀粉酶活性最高。因此，服用胆固醇合成酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)在晚餐或睡前服用疗效更好。一是可使血浆药物峰浓度与达峰时间(2～3小时)与脂肪合成的峰时同步；二是药物效应体现出相应的昼夜节律，服用效果好。此外，药品不良反应较小。但如与贝丁酸类(主要是吉非贝齐、非诺贝特)联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19的竞争性相互作用产生肝酶代谢、横纹肌溶解症和肌痛等不良反应，贝丁酸类药宜于早晨服用，他汀类药宜于晚间服用，两类药相互间隔2～3个血浆半竭期。
, http://www.100md.com
平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降，呈昼夜节律性变化。且黎明前肾上腺素和环磷腺苷(cAMP)浓度、肾皮质激素浓度低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激素水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。
抑酸药与抗消化性溃疡药 人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完成的，胃壁细胞有3个与酸分泌相关的受体—组胺H2、胃泌素、胆碱能受体，经过一系列过程，在H+-K+-ATP酶(胃酸泵)的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的胃酸，刺激胆碱受体和组胺H2受体也会分泌大量的胃酸。胃酸分泌有两个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2时左右，经动态测定胃酸分泌在上午5～11时最少，下午2时到次日凌晨2时最高。复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后1小时服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服1次，效果更好。抑酸药(质子泵抑制剂、H2受体阻断剂)宜于每日下午、睡前服用。
, 百拇医药
糖皮质激素 泼尼松、去炎松或地塞米松早晨一次顿服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分3～4次服，则使皮质激素的排泄量降低1/2。故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以早晨8时给药疗效最佳，仅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺皮质激素的负反馈作用最小。一旦停药，内源性激素仍可正常分泌。但对肝功能不全者，不宜服用地塞米松或泼尼松，此两种药均为前药，需在肝脏转化为氢化可的松、泼尼松龙才发挥作用，肝功能不全者(AST及ALT升高、白蛋白=20g/L)应用，会增加肝脏负担。
抗肿瘤药 不同类型肿瘤对化疗药具有特定的时间敏感性，即在一日中的某一时刻相同剂量的药物可以杀灭的肿瘤细胞要比其他时刻更多。另外正常人体组织对化疗药毒性的耐受程度也存在着时间差异性。因此，掌握和利用肿瘤与机体对药物反应的时间规律，可获得最优化的治疗方案，使抗肿瘤药发挥最大治疗作用，又使其对正常组织的损伤程度减至最小。肿瘤细胞在上午生长繁衍速度最快，而正常细胞则在凌晨4点繁衍最快。这一发现为最佳抗肿瘤药应用时间提供依据，一般以上午10时左右服药为宜，能更有效地控制肿瘤细胞的生长。
, http://www.100md.com
时间依赖型抗生素 依据药动学指标(PK)/药效学指标(PD),临床将几百种抗生素分为浓度依赖、时间依赖、依赖型且作用持续较长的3类。其中时间依赖型抗生素具有下列特点：血浆半衰期短(4小时内)；抗菌活性与每日接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大；与血浆峰浓度关系较小，仅高于最小抑菌浓度(MIC)的40%；杀菌率在低倍MIC时(4～5个)已趋饱和，在此浓度上杀菌活性(强度、速度)并非增加；几无抗生素后效应(PAE)和首剂接触作用(FEE)；对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小。此外，在高渗环境中，细菌胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。包括青霉素类、短效头孢菌素(头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶等)、氨曲南、短效大环内酯类(阿奇霉素除外)、万古霉素、林可霉素、克林霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。时间依赖型抗生素的给药原则为：血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效；延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳，需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效；一日多次(2～4次)，以保持持续接触和杀灭细菌时间，或制成缓释制剂。(下)
, 百拇医药(张石革)