安慰剂效应 ——一位天才研究者找到了“假”药中的真成分
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作者：Cara Feinberg 翻译：树蕨有琴 文章来源：Harvard Magazine
Ted Kaptchuk在其剑桥家中的办公室
在接受Ted Kaptchuk的首次随机临床药物测试两周之后，270名被测对象中大约有三分之一向他抱怨严重的副作用。所有患者参与这项研究都是为了缓解他们严重的臂痛、腕隧道症、肌腱炎、肘部、肩膀、手腕部位的长期疼痛。这项研究有一部分是让一半被测者服用止痛片，而其余的接受针灸治疗。但这两群人都开始诉说他们起不了床。药片令他们变得反应迟缓，而针灸又导致红肿。一些患者疼痛到无法忍受的地步。“副作用太厉害了。”Kaptchuk解释道 。不可思议的是，症状表现得和这些患者在治疗之前被警告可能产生的副作用完全一致。更加令人震惊的是，其余大部分患者报告疼痛的确缓解，而且接受针灸治疗的效果比那些服用止痛片的更加明显。这可是非同寻常的发现：以前从未有人证明过针灸比止痛片更有效。但其实Kaptchuk的研究也没有证明这一点，因为他的团队提供给患者们的药片实际上是用玉米淀粉糊做的。而所谓“针灸”是一个骗局，用的是可缩回的针，从未真正刺穿过皮肤。这项研究目的不在于比较两种治疗方案的效果，而是为了比较两种骗局。
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虽然Kaptchuk作为一名医学助理教授一直致力于研究未解人体反应，但他并不认为一个人可以简单通过自己的意念改善自己的病患。“虚假治疗无法缩小肿瘤或者杀死病毒。”他如是说。
但研究者们发现安慰剂治疗——不介入任何真正药物成分——能够刺激产生真正的生理反应。从心率、血压的改变、到大脑中化学反应活动的改变。这涉及各种情况、包括疼痛、抑郁、焦虑、疲劳、甚至一些帕金森病症状。
Kaptchuk说，当前课题在于发现这些生理反应背后的作用机制——我们的身体、大脑、安慰剂给予方式(例如是片剂抑或针灸？)，甚至是实施安慰剂治疗的房间(物理环境是否令人放松？医生是给力的还是一个混混？)，安慰剂效果实际上是许多效果交织后的综合表现——其中某些表达得更强——Kaptchuk希望他的“片剂对针灸”研究能够揭示这一点。这项属于首批对于安慰剂反应的构成进行梳理分析的实验，根据他的说明显示出，安慰剂管理的方法和安慰剂管理本身同等重要。这一概念对于护理者们来说颇有价值：患者们的感受是非常重要的，医生以什么方式施加感受，将对他们的病人的健康形成重要的影响。
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在过去15年间，Kaptchuk与其同事们对于安慰剂介入治疗进行了详细的研究。在1990年之前，安慰剂治疗的研究大多只是“真实”药物研究的附庸。为证明某种药物有效，制药企业不仅需要证明其药物具有设计功效，而且这种功效必须显著超越使用安慰剂的对照组。Kaptchuk解释说：“常常两个组都表现出治疗效果，但多年来我们都在拼命想办法提升药物效果但却没有人想到去尝试提升安慰剂的效果。”
去年，他和他的来自哈佛大学几所附属医院的同僚共同创立了【安慰剂研究与疗法探索计划(PiPS)】，总部位于白斯·以色列狄肯尼斯医学中心。这是唯一一所仅仅致力于安慰剂研究的综合学科机构。这标志着西方医学在态度上的一种改变，也是像Kaptchuk这些规模虽小却在不断壮大着的研究者群体所带来的直接结果。这些人研究的不是安慰剂是否有作用，而是如何起作用。可以从许多领域寻找这一现象的解释，这些领域涉及科学地图上的各个角落——临床医学、心理学、人类学、生物学、社会经济学、神经系统科学。Kaptchuk说：“虽然已知安慰剂疗法对某些小病有些作用，但好像忽略了健康保健的很大一部分内容。作为护理工作者，我们理应充分利用工具箱中的所有工具。”
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不过他想获得西方医学的认可这条道理走得并不顺利——这倒不是因为他的研究成果，而是因为其在学术圈的地位：通过技能培训成为一名针灸师的他，很难在学术界圈子里一呼百应。Kaptchuk在澳门一所大学获得中医学学位，是哈佛医学院中极少数几位没有Ph.D.和M.D.头衔的教员之一——“这在几乎所有医学院中都会招来减分，而不是加分。”芬兰临床药理学荣誉教授Peter Goldman如是说。此人是他早年导师之一。(Kaptchuk的学位在许多州是被承认的，但马萨诸塞州不承认。)Goldman说：“1995年Kaptchuk来到哈佛的时候，他精通中国草药与针灸治疗，并且已经出版过一本写得极佳的中医书籍《无人编织的网(1983)》，但他却还没有掌握实施临床研究的基本知识。”
Kaptchuk以医学指导教师身份加入教员编制并师从几位经验老到的临床医师以及研究员做起了学徒。仅仅过了几年他就从美国国立卫生研究院获得了经费并且在顶级医学期刊上发表文章。“他的同僚们从他身上看到了非凡的聪明与好奇心。”Goldman说：“他问出来的问题别人都没有想到过。”
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具有讽刺意味的是，Kaptchuk认为，正是他作为针灸师的成功促使他与他的职业告别，转向了学术。他说：“到我这里看病的病人们好转了。”但是有时候他还没有开始治疗他们症状的减轻就已经显现了。他并不怀疑针灸的价值，但他猜想会不会有其他因素在发生作用。他猜那是由于他与病人之间的互动，甚至是由于殷切关怀这一态度本身。
不过，想要让西方医学的医生们接受他的观点，Kaptchuk知道他需要科学上的证据。2000年初，随着他与胃肠病学者共同研究肠易激综合症(IBS)，他的机会来了。IBS是一种慢性胃肠道紊乱疾病，伴随着疼痛与便秘。这项实验将262名患有IBS的成年人分成三组：不实施治疗的对照组，告知他们列于治疗等候者名单上；第二组接受虚假的针灸治疗，但与医生并无太多互动；第三组也接受虚假的针灸治疗，但却给予非常周到的关切——按照Kaptchuk描述这种关切非常夸张，至少持续20分钟。(“能够见到你太高兴了。”“我知道这对你来说非常不容易。”“这项治疗效果极佳”)。医生还被要求触碰第三组的手和肩膀，并且花费至少20秒钟刻意陷入深思的沉默之中。
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结果不出意外，症状减轻最多的是获得最多关怀的那些病人。但在这门诊匆忙、候诊室人满为患的时代，这是首例展现安慰剂反应之“剂量相关效应”的学术研究。病人获得的关怀越多——即便是虚假的——他们越倾向于好转。
Kaptchuk的创新研究是将安慰剂效应的成分进行拆分研究的先驱。哈佛医学院初级护理中心主任、Applebaum医学教授Russell Philips解释说，多年来，医生与患者之间的互动已经纠结成一种普遍的“安慰剂反应”：此处有很多可变因素，比如患者的告知偏倚(有意或无意地希望取悦研究者)、患者对于医生关切的自然反应、安慰剂提供的不同方式、以及未经治疗的症状减轻——大多数慢性疾病都不可避免地遵循这条轨迹。“没有办法对用药仪式进行定量。”Philips关于医患互动如是说。不过他补充说，安慰剂研究中发现的这种“仪式”，医生可以立即应用到职业实践中去。
但其他安慰剂疗法(虚假针灸、片剂、或者其他虚假干预)还远未达到临床应用的程度——而且Kaptchuk也不建议这样做。这些治疗手段都需要医生这一边进行欺骗，而这样他们将面临安慰剂引发的严重医学伦理问题。
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这同样令Kaptchuk深感不安。作为医师他所获得的成功之中并没有欺骗的一席之地。但是多年来对于这个问题的考虑将他引入下一个临床实验： 假如他坦白告诉患者们他们是在接受安慰剂呢？这个问题最终启发了一项初步研究，并由同行评审的科学医学期刊PLOS ONE于2010年发表，获得了他迄今最负盛名的发现：他的团队再次比较了两组IBS患者，其中一组不接受治疗，而另外一组被告知他们将服用假的，无效的药物(用贴有“安慰剂药片“标签的药瓶提供)，同时还被告知安慰剂常常具有治疗效果。
这项研究的结果令研究者们自己非常震惊：即便患者们明知服用的是安慰剂，他们依然描述症状有真实的改善，报告症状减轻的人数较未接受治疗组多出一倍。“差异实在太明显了，”Kaptchuk说：“这可以与最好的IBS药物试验所表现的改善媲美。”
虽然这一IBS“开放标签”研究规模尚小，还需再行验证，安慰剂研究同僚、国立卫生研究院生物伦理学部Frank Miller认为这是迈向安慰剂研究合法化的重要一步。但要根本改变主流医学的观点，Miller说道，研究者们必须拿出生物学证据来证明感受的确改变了——这是一项最近十年受益于诸如正电子断层扫描仪(PET)以及功能性磁共振成像成像技术(fMRI)之类的成像技术发展所获得的新技术。
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安慰剂效应在生理学基础上的第一个证据出现于1970年代晚期，当时研究者们在研究牙科患者的过程中发现如果通过化学手段阻断内啡肽的释放——大脑的天然镇痛剂——科学家们也能够阻断安慰剂效应。这就提示安慰剂疗法在大脑中激发了与真实药物所激发的相似的化学反应。20年后借助脑部扫描技术这一理论正式出炉。自那之后诸如都灵大学的神经科学家Fabrizio Benedetti这样的研究者们揭示有许多神经递质在起作用——包括一些化学物质所利用的通道与鸦片和大麻一样。其他一些学者的研究表明安慰剂令帕金森病患者大脑中的多巴胺(一种影响愉悦与奖励感受程度的化学物质)增加分泌。而接受安慰剂的抑郁症患者脑部好几个不同区域显示出脑电与新陈代谢活动的改变。
Kaptchuk的团队与马萨诸塞州综合医院的Martinos生物医学成像中心合作，共同研究安慰剂的神经机制。他们2006年和2008年在《神经科学期刊》上发表的两项fMRI研究表明，安慰剂治疗会影响大脑调节疼痛感受的区域，而安慰剂治疗的负面作用也具有同样影响——所谓的“nocebo效应”(Nocebo源于拉丁语“我会伤害”、而Placebo则意为“我会愉悦”)，但是nocebo效应也会激活关联记忆与焦虑的另一不同区域：海马体。正如“药片对针灸”研究中发生在Kaptchuk的患者们身上的那样，虚假治疗导致的头痛、恶心、失眠以及疲乏感受会真实得令人痛苦，折磨着药物试验中接受安慰剂治疗的人群的大约四分之一(见“Nocebo效应”，2005年5-6月，第13页)。“作为安慰剂神经科学家，我们发现治疗仪式在患者脑中挪动了许许多多分子，而这些分子又与我们在常规临床实践中给予的药物所激发的完全一样。”Benedetti在一封电子邮件中写道：“换句话说，仪式与药物利用完全相同的生物化学通道影响了患者的大脑。”他还补充道，安慰剂研究获得了前所未有的合法性，这都归功于科学技术的切实发展。
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这个新方向不仅鼓舞了研究基金，也引发了保健机构与制药公司的兴趣。由于保健公司越来越多地奖励那些保持患者身体健康的医生(而不是看他们接了多少单)，“像Ted这样的研究会变得越来越重要。”迈诺特州立大学医学教授、哈佛医学院研究生教育主任、生物化学及分子药理学教授David Golan如是说。
今年，在致力于健康与卫生保健的慈善事业方面全美规模最大的Robert Wood Johnson基金会授予Kaptchuk的PiPS研究计划25万美元经费，支持他在哈佛大学开展一系列讲座从而为安慰剂专家与其他相关领域的研究者们牵线搭桥。而最新来自PiPS的发现是——2012年一项研究表明基因变异也许可以解释为何只有特定人群对于安慰剂效应有反应——这引起了美国食品和药物管理局的关注。
这项研究发表于去年10月份的PLOS ONE，表明在一种与多巴胺分泌有关的基因上，具有某种变异的患者们相比那些变异类型不同的患者而言更容易对虚假针灸治疗起反应——这一发现可能改变制药公司进行药物试验的方式，为生物科技及制药公司提供顾问服务的ASPB咨询理事Gunther Winkler如是说。那些公司往往花费上千万美元和数十载时间进行药物测试，每一种药物如果想要上市就必须效果远优于安慰剂。“如果我们能够识别对安慰剂效应不那么敏感的人群，制药公司就可以对他们进行预选。”Winkler说：“这样就可以大大减小临床试验的规模、降低成本、缩短周期。从而可以提早数年把更廉价的药物投放市场。”
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不过Kaptchuk的研究并非都能获得热情的认同。虽然很少有学者对其研究的品质表示争议、但是像Quackwatch以及The Skeptics’Society这样的监察组织还是将他列为重要目标。这些组织对非常规医疗方法表示质疑。(其他被列为目标的名人包括Deepak Chopra、Andrew Weil’63, M.D.’68、以及后来的诺贝尔奖得主Linus Pauling。)他与一个研究者团队在新英格兰医学期刊(NEJM)上发表了一篇论文、随即招来了他的一些最强烈反对者的猛烈抨击。
这篇论文(被学者们誉为迄今管理最严格、最权威的安慰剂研究之一)描述的是一项用四种不同手段干预40名哮喘患者的研究：使用舒喘灵吸入器的积极治疗，使用不提供药物的假吸入器的安慰剂治疗，虚假针灸治疗，以及无任何治疗的间隔期。患者们回去按次序接受12次诊疗，每一种治疗方案接受三次——这种崭新的安慰剂研究方式创建了大量数据(总计有480次治疗)，而且这种方式令试验对象进行自身对照(因为如果在两次治疗之间将患者自身进行对比、研究者即可剔除试验对象之个体差异这一变量)。研究者们曾希望能够在真实治疗与虚假治疗之中都发现肺功能的改善，但结果却发现只有真实治疗产生了疗效——而其余的都没有表现出明显的改善。然而当Kaptchuk的团队衡量患者们自身对于改善状况的评估时，研究者们却未能在报告中找到真实与虚假治疗之间的任何差异：患者们的主观反应与研究者们的客观身体检测结果直接相悖。
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Harriet Hall博士是一名退休家庭医生，为Skeptic Magazine以及Skeptical Inquirer这样的杂志撰文批评替代医疗与补充医疗。她认为这一客观与主观结果上的矛盾恰恰是危险所在。在Kaptchuk的NEJM研究发表后的2011年12月，她告诉《大西洋报》一名记者：“哮喘可能会致命，如果患者的肺功能明明在恶化但安慰剂却令他们感到好转，他们可能会延误治疗直至后果变得很严重。”
但另一方面，对于Kaptchuk的团队而言，这一矛盾的结果不仅为研究者与临床医师们探索出了重要经验，而且还填补了安慰剂研究中的一个重大空缺。“安慰剂并非万能，我们需要知道它的界限在哪里。”Kaptchuk说：“我们曾希望找到可测得的、客观的呼吸状况改变，但我们结果却得到了一张更加精准的有关安慰剂效应以及医疗仪式是如何明确地令患者感到舒适的图表，这本身就是一个重要的讯息。”他说道：“我们的使命就是让患者们感觉到好转，虽然这项研究规模还不大，但我们所做的事情起到了抛砖引玉的作用。迄今还未曾有人研究过长期体验某种医疗仪式对于慢性疾患可能带来的根本影响。”他说，“但愿我们开启了那扇门。”
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Kaptchuk和他的团队已经开始在那个方向上步步推进，不断提出新问题并推广安慰剂研究的领域。去年由美国国家科学院院刊在线发表的一项研究表明安慰剂反应甚至可以发生在无意识层面。他的团队证明屏幕上一闪而过，仅维持几分之一秒的图片——这种速度下无法进行有意识识别——也能够触发患者的反应，但前提是患者在之前已经学会将特定图片与治疗效果进行关联联想。因此，当患者进入配备医疗设备的房间时他们会将其与感到好转的可能性联想到一起。“大脑会自动进行联想、从而获得真实而积极的健康恢复效果。”该项目首席作者、精神病学研究员Karin Jensen如是说。
这些发现促成了他的团队最新的研究：想象治疗患者时医生们的大脑状况——这可是医疗方程式中之前还无人触及的一边。(研究者们进行了精心策划一套方案，令医生们躺在经过特殊装备的功能磁共振成像机中，使他们能够在看到位于机器外的患者的同时实施他们所认为的神经刺激疗法。)“医生们会对患者施加微妙的暗示，而双方对此却都未觉察。”Kaptchuk说明道：“在医疗仪式中他们都是关键成分，希望新的脑部扫描技术能够揭示医生的无意识思维是如何表达在治疗方案中的。”
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Kaptchuk和他的同僚研究者们未能逃脱学术界内的批判，但反对的声音已经变得很弱。其中最有名的发表在2001年的NEJM——十年后发表Kaptchuk的哮喘研究的同一份刊物。这篇题为《安慰剂不给力吗？》的论文中，两位丹麦研究者评估了涉及7500名患者的114项获得发表的研究，对大多数安慰剂研究的研究方法以及较短的周期表示质疑。很多被评估的试验缺乏“不治疗”组——甚至连Kaptchuk的第一项“药片对针灸”研究也缺失了这一重要的对照组。
不过Kaptchuk对于这类批判的回应在学术界也许和他的背景同样罕见。“如果我没有记错的话，”那篇2001年论文的首席作家Asbjorn Hrobjartsson在近来一次电话交谈中说道：“Ted已经和我们想到一块去了，并且意识到【我们的论文】指出了方法论上的真正问题所在。” 一年后Hrobjartsson来哈佛讲课时，他住在了Kaptchuk的家，到了2011年，两人共同撰写了一篇关于安慰剂研究中的偏倚与最佳实践方法的论文(另外还有美国国立卫生研究院的Frank Miller)。
今天，当Kaptchuk谈及Hrobjartsson的2001年论文时，他会皱起眉头，然后点头表示接受。“最初我读到这篇文章的时候我担心我要下岗了。”他说：“但老实说，【Hrobjartsson】是完全正确的。”他承认为了让自己的发现在主流从业医生群体中获得合法地位，得出的结果必须精细量化。“我们不得不把行医的艺术转变为护理的科学。”, 百拇医药(蕨代霜蛟)