科学选择新辅料的研发途径 清除制约新辅料研发障碍
科学选择新辅料的研发途径
□ 梁 毅
近年来，国内外药学界不断设计与合成新的药用辅料来满足现代药剂学发展的需要。对国内从事药用辅料研发的人来说，要全面把握和跟踪国际上药用辅料的发展趋势，从我国实际国情出发，科学选择研发途径。
目前发达国家药用辅料的发展趋势是生产专业化、品种系列化、应用科学化。一是辅料开发向多型号、多规格的方向发展。在创制一个新辅料之后，随即进行系列产品的研究，推出不同规格、型号的新产品，使其理化性质各具特点，以适应各种制剂的需要。二是辅料的研发应用与剂型开发发展紧密联系。根据新辅料理化性质，结合先进生产设备与制备工艺，研究药物与辅料之间配伍特性。筛选最佳辅料配方，寻找制剂最佳复合辅料(预混辅料)。此外，发达国家还十分重视研究成果的推广应用，将成果或专利进行转让，到制剂企业进行应用指导和技术服务。制剂研究单位和制剂生产企业也十分重视辅料的质量和质量标准的完善，力求使研究、生产的制剂质量稳定，除了执行药典及有关标准外，还增加了内控指标，以控制同一标准下出现的质量差异。
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从国外研发新辅料的情况可以看出，国外对新辅料的研发越来越重视，一个优良新辅料的出现，可开发出一大类剂型、一大批制剂产品，并带动其质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应，意义不亚于开发出一种新药。毋庸置疑，新型药用辅料的应用对于药物制剂性能的改良，生物利用度的提高及药物的缓、控释等都有非常显著的作用，因此，药用辅料的更新换代越来越成为药剂工作者关注的焦点。
新型药用辅料的研发途径主要有以下三种：一是全新药用辅料(新化学物质)的开发。上世纪70年代后开发的辅料相对较少，这主要因为辅料的开发时间漫长。由于全新的辅料研发周期长、风险大、投入大、回报率低，药用辅料的研发受到了一定影响，国内尤其如此。因此辅料开发商可以同制药公司共同开发辅料，并将辅料申报作为新药申报的一部分，如CyDex和辉瑞公司合作开发的一种用于静脉输液的溶剂，代表了国际药用辅料发展的新方向。今后，在固体制剂用辅料方面，辅料开发商与制药公司也将有类似的合作，研究与开发用于特殊释药系统的辅料。二是在现有的辅料中开发新的规格。主要指在已有辅料的基础上，进行结构修饰，改变高分子化合物分子量分布，使原有辅料的一些性能改变。国外辅料生产商通过改变辅料形态学参数，开发了一系列新型辅料，如Avicel 101， Avicel 102 (MCC)、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、直接压片用磷酸氢钙等，新辅料颗粒形状、粒径、粒径分布、比表面积、表面自由能、可压性等与原辅料相比都得到了很好的改善。这些新辅料流动性、可压性好，可用于直接压片，这样简化了生产工艺，消除了生产过程中湿热等因素对药物稳定性的影响。三是联合应用多种辅料开发新辅料(预混辅料)。预混辅料即是将多种单一辅料按一定配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特作用。可以是形式上的混合：外观均一一致，各组分各司其职(包衣材料)；也可以是性能上组合：各组分互相补充，扬弃优劣(填充剂＝乳糖+微晶纤维素)；还可以是形式和功能上的融合：各组分发生相互作用，其最终产品形式上应该均一，功能上有本质的改变(羟丙基纤维素+乙基纤维素+PEG+PG)。
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在以上三种新型辅料的研发途径中，寻找新的化合物，需要投入巨大的资金，而且还要面临能否适应市场发展的风险，是长期的项目；改变现有辅料形态学参数，只能在一定的范围内改动，功能的提高有限；联合应用多种辅料开发新辅料，既预混辅料具有特定的配方组成、多种功能的集合、时间和成本的节约等特点。从我国国情出发，第三种无疑是最佳选择。预混辅料的发展有着广阔的市场，越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂业的进步。企业在研发辅料时还应注意，在辅料品种开发方面，辅料生产企业要与制剂生产企业密切联系，以提高制剂研发效率和改良制剂生产工艺为目的，发现辅料自身有待解决的问题，积极完善辅料品质和更新辅料种类。
加大扶持力度 清除制约新辅料研发障碍
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□ 王华锋
目前，我国药物制剂水平与国外仍存在较大的差距，其中药用辅料应用水平是限制其发展的重要原因之一。开发和合理应用新型药用辅料，将有效提高药物制剂生产和质量控制的技术水平。因而，为了适应现代药物制剂的发展和满足临床使用的需求，有必要及时清除制约新辅料研发和应用的障碍性因素。
障碍性因素之一：我国药用辅料研发和应用技术水平低。目前，国际制药行业日益重视研究开发新型药用辅料，加强对药物制剂的二次创新，可延长药物的专利权，节约药物制剂研发过程中的生产成本。中国药科大学教授吴正红介绍说，国际上新辅料研发的趋势是纳米化、智能化和功能多样化。另外，随着生物技术的发展，药用辅料研究广度也在日渐扩大，一些新的抗体、定向基因片段、功能多肽等也纳入药用辅料的范畴内。
相对而言，我国在药用辅料研究和开发等方面仍较为落后。吴正红指出，首先表现在药用辅料生产的专业化程度低。国内部分药用辅料仍由化工、食品行业生产和提供，由于行业的差异，这些企业谈不上对辅料在药用方面的正规研究和开发。GMP的实施有助于提高药用辅料的质量，美国和欧洲一些国家已将辅料GMP列入管理范畴，而国内即使是正规的药用辅料生产企业，也只有少数把实施GMP作为质量保证措施。其次是研发力度不够。目前我国虽然已开发并生产出一些优良的新辅料，但总体上更新换代的速度较慢，新辅料的品种不多，规格型号不齐全，应用时受到很大的限制。第三是缺乏全面系统的药用辅料研究资料。目前国内有关药物制剂的研究多见处方设计、工艺生产和生物利用度等方面的报道，但很少涉及新型药用辅料的理论探索，对新型药用辅料的理化性质、药用辅料与药物的配伍特性等基础性研究更是匮乏，因此难以用科学的方法指导药物剂型的研究设计，对某种药物或剂型所需的最佳辅料进行优化筛选也缺乏必要的参考资料。
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障碍性因素之二：药用辅料安全性评价方面的研发风险比较大。在国际范围内，各国政府和制药公司均关注制约药用辅料研发的风险因素。通过对国外应用于新辅料研发、生产及上市的费用分析可以看出，大部分费用都投入到了安全性评价，极大的研发风险让一些企业对研发新品种望而却步。吴正红指出，辅料可能是毒性物质，因此，对药物中拟用的新辅料进行风险及效益评估，并对这些化合物建立相容性和安全性等准入制度非常重要。如欧盟在制定的制药起始材料的草案中，就要求欧洲所有制药企业所用的起始物质必须在药品生产质量规范严格要求的条件下生产。2002年美国FDA批准了关于发展药用辅料的临床前研究指导草案，该草案推荐研发公司对新型药用辅料进行风险评估，对特定给药途径的药用辅料，需限定辅料安全服用量、最大服用量等，并需对辅料进行最长达3个月的安全测试，同时还要进行急性毒性、长期毒性等实验，对局部用药和肺部给药的药用辅料还需进行致敏性实验等。
因为药用辅料安全性评价的高昂投入，即使是最幸运的研究计划也可能因为时间和预算问题，导致在专利期得不到任何回报。所以在当前市场环境下，几乎很少有新的化学分子实体被开发应用于新辅料。对药品生产企业来说，由于担心其产品由于使用新辅料后不能顺利通过审批而不愿意使用新辅料，所以他们更愿意选择自己熟悉的和已获批准的辅料，这也导致优化组合以及专业化定制成为当前辅料创新的主要方向。
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障碍性因素之三：我国药物辅料研发方面的有效激励机制仍未形成。很多国内企业抱怨辅料的申报注册困难，研发成本很高而获批后的利润并不显著。上海市食品药品监督管理局科技情报研究所王广平博士认为，产生这种现象的原因是多方面的，首先是目前的药品招标制度导致药品利润不断下降，辅料如果运用到低附加值的药品上，利润自然不会很高。其次是市场的激励机制仍未形成，在现有的市场环境中，真正做好药、做良心药的企业未必能得到相应的市场回报，要求企业加大研发投入，光靠政府行政命令是做不到的。
鼓励药用辅料研发，政府责无旁贷。中国药科大学教授梁毅表示，有关部门应该给予相应的政策扶持，对我国现有的药剂辅料研究机构和生产企业进行扶持，通过科研课题和项目基金，鼓励我国辅料生产企业对新辅料的创新和开发。同时，还要利用行政手段和政策，对推广应用新辅料、研制新剂型的企业产品优质优价。
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□ 梁 毅
近年来，国内外药学界不断设计与合成新的药用辅料来满足现代药剂学发展的需要。对国内从事药用辅料研发的人来说，要全面把握和跟踪国际上药用辅料的发展趋势，从我国实际国情出发，科学选择研发途径。
目前发达国家药用辅料的发展趋势是生产专业化、品种系列化、应用科学化。一是辅料开发向多型号、多规格的方向发展。在创制一个新辅料之后，随即进行系列产品的研究，推出不同规格、型号的新产品，使其理化性质各具特点，以适应各种制剂的需要。二是辅料的研发应用与剂型开发发展紧密联系。根据新辅料理化性质，结合先进生产设备与制备工艺，研究药物与辅料之间配伍特性。筛选最佳辅料配方，寻找制剂最佳复合辅料(预混辅料)。此外，发达国家还十分重视研究成果的推广应用，将成果或专利进行转让，到制剂企业进行应用指导和技术服务。制剂研究单位和制剂生产企业也十分重视辅料的质量和质量标准的完善，力求使研究、生产的制剂质量稳定，除了执行药典及有关标准外，还增加了内控指标，以控制同一标准下出现的质量差异。
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从国外研发新辅料的情况可以看出，国外对新辅料的研发越来越重视，一个优良新辅料的出现，可开发出一大类剂型、一大批制剂产品，并带动其质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应，意义不亚于开发出一种新药。毋庸置疑，新型药用辅料的应用对于药物制剂性能的改良，生物利用度的提高及药物的缓、控释等都有非常显著的作用，因此，药用辅料的更新换代越来越成为药剂工作者关注的焦点。
新型药用辅料的研发途径主要有以下三种：一是全新药用辅料(新化学物质)的开发。上世纪70年代后开发的辅料相对较少，这主要因为辅料的开发时间漫长。由于全新的辅料研发周期长、风险大、投入大、回报率低，药用辅料的研发受到了一定影响，国内尤其如此。因此辅料开发商可以同制药公司共同开发辅料，并将辅料申报作为新药申报的一部分，如CyDex和辉瑞公司合作开发的一种用于静脉输液的溶剂，代表了国际药用辅料发展的新方向。今后，在固体制剂用辅料方面，辅料开发商与制药公司也将有类似的合作，研究与开发用于特殊释药系统的辅料。二是在现有的辅料中开发新的规格。主要指在已有辅料的基础上，进行结构修饰，改变高分子化合物分子量分布，使原有辅料的一些性能改变。国外辅料生产商通过改变辅料形态学参数，开发了一系列新型辅料，如Avicel 101， Avicel 102 (MCC)、喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、直接压片用磷酸氢钙等，新辅料颗粒形状、粒径、粒径分布、比表面积、表面自由能、可压性等与原辅料相比都得到了很好的改善。这些新辅料流动性、可压性好，可用于直接压片，这样简化了生产工艺，消除了生产过程中湿热等因素对药物稳定性的影响。三是联合应用多种辅料开发新辅料(预混辅料)。预混辅料即是将多种单一辅料按一定配方比例，以一定的生产工艺预先混合均匀，作为一个辅料整体在制剂中使用，发挥其独特作用。可以是形式上的混合：外观均一一致，各组分各司其职(包衣材料)；也可以是性能上组合：各组分互相补充，扬弃优劣(填充剂＝乳糖+微晶纤维素)；还可以是形式和功能上的融合：各组分发生相互作用，其最终产品形式上应该均一，功能上有本质的改变(羟丙基纤维素+乙基纤维素+PEG+PG)。
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在以上三种新型辅料的研发途径中，寻找新的化合物，需要投入巨大的资金，而且还要面临能否适应市场发展的风险，是长期的项目；改变现有辅料形态学参数，只能在一定的范围内改动，功能的提高有限；联合应用多种辅料开发新辅料，既预混辅料具有特定的配方组成、多种功能的集合、时间和成本的节约等特点。从我国国情出发，第三种无疑是最佳选择。预混辅料的发展有着广阔的市场，越来越多的具有先进功能的预混辅料必定会促进制剂业的进步。企业在研发辅料时还应注意，在辅料品种开发方面，辅料生产企业要与制剂生产企业密切联系，以提高制剂研发效率和改良制剂生产工艺为目的，发现辅料自身有待解决的问题，积极完善辅料品质和更新辅料种类。
加大扶持力度 清除制约新辅料研发障碍
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□ 王华锋
目前，我国药物制剂水平与国外仍存在较大的差距，其中药用辅料应用水平是限制其发展的重要原因之一。开发和合理应用新型药用辅料，将有效提高药物制剂生产和质量控制的技术水平。因而，为了适应现代药物制剂的发展和满足临床使用的需求，有必要及时清除制约新辅料研发和应用的障碍性因素。
障碍性因素之一：我国药用辅料研发和应用技术水平低。目前，国际制药行业日益重视研究开发新型药用辅料，加强对药物制剂的二次创新，可延长药物的专利权，节约药物制剂研发过程中的生产成本。中国药科大学教授吴正红介绍说，国际上新辅料研发的趋势是纳米化、智能化和功能多样化。另外，随着生物技术的发展，药用辅料研究广度也在日渐扩大，一些新的抗体、定向基因片段、功能多肽等也纳入药用辅料的范畴内。
相对而言，我国在药用辅料研究和开发等方面仍较为落后。吴正红指出，首先表现在药用辅料生产的专业化程度低。国内部分药用辅料仍由化工、食品行业生产和提供，由于行业的差异，这些企业谈不上对辅料在药用方面的正规研究和开发。GMP的实施有助于提高药用辅料的质量，美国和欧洲一些国家已将辅料GMP列入管理范畴，而国内即使是正规的药用辅料生产企业，也只有少数把实施GMP作为质量保证措施。其次是研发力度不够。目前我国虽然已开发并生产出一些优良的新辅料，但总体上更新换代的速度较慢，新辅料的品种不多，规格型号不齐全，应用时受到很大的限制。第三是缺乏全面系统的药用辅料研究资料。目前国内有关药物制剂的研究多见处方设计、工艺生产和生物利用度等方面的报道，但很少涉及新型药用辅料的理论探索，对新型药用辅料的理化性质、药用辅料与药物的配伍特性等基础性研究更是匮乏，因此难以用科学的方法指导药物剂型的研究设计，对某种药物或剂型所需的最佳辅料进行优化筛选也缺乏必要的参考资料。
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障碍性因素之二：药用辅料安全性评价方面的研发风险比较大。在国际范围内，各国政府和制药公司均关注制约药用辅料研发的风险因素。通过对国外应用于新辅料研发、生产及上市的费用分析可以看出，大部分费用都投入到了安全性评价，极大的研发风险让一些企业对研发新品种望而却步。吴正红指出，辅料可能是毒性物质，因此，对药物中拟用的新辅料进行风险及效益评估，并对这些化合物建立相容性和安全性等准入制度非常重要。如欧盟在制定的制药起始材料的草案中，就要求欧洲所有制药企业所用的起始物质必须在药品生产质量规范严格要求的条件下生产。2002年美国FDA批准了关于发展药用辅料的临床前研究指导草案，该草案推荐研发公司对新型药用辅料进行风险评估，对特定给药途径的药用辅料，需限定辅料安全服用量、最大服用量等，并需对辅料进行最长达3个月的安全测试，同时还要进行急性毒性、长期毒性等实验，对局部用药和肺部给药的药用辅料还需进行致敏性实验等。
因为药用辅料安全性评价的高昂投入，即使是最幸运的研究计划也可能因为时间和预算问题，导致在专利期得不到任何回报。所以在当前市场环境下，几乎很少有新的化学分子实体被开发应用于新辅料。对药品生产企业来说，由于担心其产品由于使用新辅料后不能顺利通过审批而不愿意使用新辅料，所以他们更愿意选择自己熟悉的和已获批准的辅料，这也导致优化组合以及专业化定制成为当前辅料创新的主要方向。
, http://www.100md.com
障碍性因素之三：我国药物辅料研发方面的有效激励机制仍未形成。很多国内企业抱怨辅料的申报注册困难，研发成本很高而获批后的利润并不显著。上海市食品药品监督管理局科技情报研究所王广平博士认为，产生这种现象的原因是多方面的，首先是目前的药品招标制度导致药品利润不断下降，辅料如果运用到低附加值的药品上，利润自然不会很高。其次是市场的激励机制仍未形成，在现有的市场环境中，真正做好药、做良心药的企业未必能得到相应的市场回报，要求企业加大研发投入，光靠政府行政命令是做不到的。
鼓励药用辅料研发，政府责无旁贷。中国药科大学教授梁毅表示，有关部门应该给予相应的政策扶持，对我国现有的药剂辅料研究机构和生产企业进行扶持，通过科研课题和项目基金，鼓励我国辅料生产企业对新辅料的创新和开发。同时，还要利用行政手段和政策，对推广应用新辅料、研制新剂型的企业产品优质优价。
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