全面研究验证 重视不良事件 ——治疗双相障碍药物的临床有效性和安全性评价要点
——治疗双相障碍药物的临床有效性和安全性评价要点
双相障碍(BP)也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。
本文在借鉴国内外相关指导原则的基础上，根据双相障碍的疾病特点，对治疗双相障碍新药的临床有效性和安全性评价(包括评价疗效标准、疗效评估工具和安全性评价等)需要考虑的要点进行概述，以期为药品注册申请人和临床研究者开展治疗双相障碍的新药临床试验提供参考。
有效性评价
评价疗效标准如下：
1.躁狂疗效评价
单药治疗躁狂发作的有效性可通过短期研究证明，另外，还需要证明在整个躁狂发作过程中药物疗效得到维持。
, 百拇医药
同单药治疗一样，对药物联合治疗的情况进行研究也很重要。应通过研究来验证药物联合治疗对躁狂发作的短期治疗及维持治疗同样有效。
根据研究目的，应明确研究终点，对临床相关的预期疗效要通过症状的改善程度来定义。
症状改善应通过量表评分基线和治疗后的变化来证明。同时，也要通过有效标准进行评定，比如：改善到某个百分比的患者的比例(根据所纳入患者的类型而定)。目前，其有效指标并没有统一标准，并且不能确定多大程度的进步可以定为有临床意义的改善，需要研究单位在研究方案中预先明确有效标准。一般情况下，躁狂发作对治疗的反应要比抑郁症或精神分裂症的反应快，疗效更显著，因此，制定的有效标准可能比抑郁症和精神分裂症现行的标准要求更加严格。应参考其他可比性数据或可利用的文献资料，在试验方案中讨论其合理性。在12周的研究中，作为疗效终点，与有效者例数相比，患者达到临床缓解的比例更具有临床意义。
对于急性躁狂发作患者，其治疗起效时间也是一个重要疗效指标，需要进行相关研究。
, 百拇医药
应当对临床试验中所发生的躁狂相转为抑郁相的事件进行相关研究。
针对特定的适应证(例如：伴有精神病性症状)，需进行另外的研究。
根据药物对躁狂发作的有效性证据可以推测出其对治疗轻躁狂发作的疗效，但是，反过来推测的结论则不成立。
2.双相障碍抑郁疗效评价
研发用于双相障碍抑郁发作的新药时，既要研究其对抑郁发作的治疗作用，也要研究其预防(轻)躁狂/抑郁发作的作用。
针对抑郁发作进行短期试验时，其主要疗效终点通常是以量表评分基线与治疗后的变化值表示，也可以用有效者的比例表示。通常，评估抑郁发作的症状量表的减分率达到50%被认为具有临床意义的疗效。也可以使用其他有效定义，如缓解率，但必须在试验方案中论证这些定义的合理性。试验方案中，应设定评分量表症状缓解划界分数，如：HAMD17≤7分或MARDS≤10分为无抑郁症状，并要论证划界分数的合理性。
, http://www.100md.com
评价长期试验的主要疗效指标取决于临床试验的设计。在平行对照设计的试验中，主要疗效终点与短期试验相同，即终点的症状评分与基线值之间的变化率或变化值。治疗失败所造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标。在随机撤药试验中，主要疗效指标通常是以患者的复燃率和/或复燃出现的时间表示。如何选择其中之一作为主要标准和所选标准的临床相关性取决于入选患者的类型和试验目的，有临床意义的恶化或复燃必须在试验方案中予以定义，可采用评价量表进行评分确定，必须在试验方案中论证其合理性。应该有足够长的随机治疗时间，以确保有足够数量的症状加重患者(事件率)达到与阳性对照药或安慰剂对比有合理的统计学把握度要求。症状加重患者必须与因其他原因退出研究的患者明确区分开来，分析时应仔细考虑因病例脱落和处理脱落的分析方法可能引起的偏倚。
通过抗抑郁药物治疗单相抑郁的研究结果可以部分推测出其用于治疗双相抑郁的疗效。但是药物用于双相抑郁的研究结果(比如：非典型抗精神病药物、心境稳定剂)则不能用于推测治疗单相抑郁发作的疗效。
, 百拇医药
3.双相障碍疗效评价
当某种药物被申请用于双相障碍适应证时，应验证新药对双相障碍急性发作期和预防复发的疗效：既包括其对(轻)躁狂/抑郁发作的治疗作用，又包括其长期预防(轻)躁狂/抑郁发作的作用。
当一种药物仅对双相障碍的某一发作相有治疗作用时(例如治疗急性躁狂发作)，也要明确它对双相障碍的另外一种发作相是否有影响(例如导致躁狂相转为抑郁相)。即使仅申请用于急性期治疗的适应证，也有必要关注其长期或维持治疗的数据。
药物的药理机制和设定的对照药物治疗谱的有效性不同，决定了每种药物的实际研发是不同的。当考虑批准此类药物上市许可时，也可将其治疗(轻)躁狂/抑郁发作与预防(轻)躁狂/抑郁发作分开考虑。
当研发某种药物用于治疗双相障碍，通常是预期用于双相Ⅰ型障碍患者。如果特别指明要探究其用于双相Ⅱ型障碍的疗效时，应验证其对治疗轻躁狂发作以及预防(轻)躁狂/抑郁发作的有效性。
, 百拇医药
4.预防复发疗效评价
药物预防双相障碍(轻)躁狂和抑郁症状复发的疗效必须通过长期研究来验证。
应该完整地记录研究中出现的抑郁和(轻)躁狂复发患者例数。研究中出现(轻)躁狂或抑郁发作患者的比例和出现(轻)躁狂或抑郁发作的时间，对于评价药物预防复发的疗效均很重要。对这两项数据均应进行统计分析。研究者应使用在急性期研究中所用的评定量表对复发情况进行评估。
在试验前应明确(轻)躁狂和抑郁发作症状稳定、前驱期症状、复发的定义标准，并参考其他可比性数据或可利用的文献资料，在试验方案中讨论其合理性。
5.其他特定亚型适应证疗效评价
对比目前的患者数据不足以给出更多的建议。但是，因快速循环发作被定义为一年至少发作四次，疗效标准可以考虑定义为临床发作次数减少。
, http://www.100md.com
针对特定亚型的适应证，比如快速循环发作或混合性发作，需要进行专门的研究。
从快速循环发作的研究中得出的数据资料不能用于推测整个双相障碍患者人群的状况。
另外，就疗效评估工具而言，药物的疗效应当通过症状量表进行评价。评定工具(症状量表)选择的合理性需要通过检验质量指标(信度、效度、灵敏度)进行验证。
安全性评价
应记录在试验过程中出现的所有不良事件，特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件。需要判断并记录这些不良事件与试验药物的关系。不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准。
要对药物不良反应、脱落和治疗过程中死亡病例进行单独分析。
在药物临床试验研究中，对确定的不良反应(ADRs)，应当讨论其与治疗时间、治疗剂量、恢复时间、患者年龄及其他有关因素的关联性。
, 百拇医药
要根据不同受体的活性特点(由研究者直接询问)，对所研究药物潜在的不良反应进行评价。应特别关注抗多巴胺能、抗胆碱能、抗组胺能、5-羟色胺能、α-肾上腺素能、GABA系统介导的不良反应。
在临床观察资料的基础上，要辅助相关的实验室检查和心电图检查。在适宜时，可选用特定的评定量表进行评价。
1.锥体外系反应(EPS)
应采用经过验证以及专门设计的评分量表评估其严重程度。应探索EPS的剂量-反应关系。
当需要确认任何一个锥体外系不良反应时，都需要通过与至少一个阳性对照药物进行对比研究得到证实。此类研究最好将试验药物设计为两个不同剂量组，其中至少一个(有效)剂量显示出有效，而不出现EPS，并从临床和统计学意义两方面进行考虑。另外，要说明对照药物和剂量选择的合理性。
, 百拇医药
迟发性运动障碍(TD)是一种通常出现在抗精神病药物治疗后期的不良反应。应当在药品说明书中说明发生这种不良反应的可能性。与其他类型的EPS相同，针对涉及迟发性运动障碍的药物需要有与阳性对照药的比较结果的支持。应说明治疗时间的合理性。
注意，在清洗期，应区分出之前已经存在的急性和/或迟发性EPS。
2.恶性综合征
所有抗精神病药物都曾有抗精神病药恶性综合征(NMS)的报告，因此应充分研究并报告可能存在的病例。一般在临床研发项目中不能排除试验药物导致NMS的可能性，因此即便没有报告NMS病例也应在说明书中说明此类药物发生EPS的可能性。
3.精神方面不良事件
精神方面不良事件不仅与疾病本身有关，也与研究药物有关。应根据所研究的药品以及与不同受体可能的相互作用，研究药物对精神方面的不良事件。应特别注意转相事件的发生。在不良事件数据中，应采用经过验证的评分量表对药物引起的精神方面的不良反应进行评估。
, http://www.100md.com
4.对认知功能的不良作用
应采用经过验证的评分量表监测药物对认知的不良影响。还应研究药物对认知、反应时间、驾驶以及镇静程度的影响。
应对青少年人群进行如记忆、学习、成绩等问题与疗效和安全性的关系等方面的研究。
同样，特殊的不良事件应通过专门设计的研究证实。
5.自杀
应采用经过验证的评分量表评估试验药物导致自杀想法和行为的可能性(如使用InterSePT量表评估自杀观念，使用哥伦比亚自杀评估分类系统进行自杀综合评估)。应报告自杀事件发生率(从有自杀观念到自杀死亡)，并对自杀患者的陈述或行为进行描述性总结。
6.心血管系统不良事件
, 百拇医药
应密切监察心血管系统不良事件。要特别注意药物导致的心律失常和直立性低血压，尤其是QT间期延长的影响。
7.血液学不良事件
应特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血以及血小板计数减少的发生。
8.内分泌不良事件
应特别注意性功能障碍、泌乳、男性乳房发育和体重增加。
根据新药的药理特性，有必要对神经内分泌相关指标(例如催乳素)进行研究。
对青少年人群应特别关注并密切监测药物对生长发育和性成熟的影响。
9.代谢方面不良事件
应采用标准实验室检查定期测定药物对体重、糖代谢和脂代谢的影响。应充分描述试验药物的代谢特征，并与安慰剂和阳性对照药进行比较。
, http://www.100md.com
10.胃肠道不良事件
应特别注意恶心、呕吐、厌食、稀便或腹泻、便秘等不良事件。
11. 泌尿系统不良事件
应特别注意尿频、口渴和肾功能障碍的发生情况。
12. 反跳/撤药现象/依赖性
停止治疗时可能发生反跳和/或撤药现象，试验设计应包括对这些现象的研究。在某些短期和长期临床试验中，治疗需要突然中断，对此应对患者进行适当时间的随访，而在其他试验中可能更适合逐渐中断治疗，这取决于药物的作用机制。应在适当时间对发生的反跳和/或撤药现象进行评分。
在研究新药发生药物依赖性的可能性或有可能发生药物依赖性的适应证时，需进行动物研究，根据动物研究的结果决定是否需要进行进一步的人体研究。
, 百拇医药
13.药物过量
应提供有关意外服药过量或蓄意中毒的临床特征和治疗措施方面可利用的信息。
14.其他不良事件
要记录可能出现的其他不良事件，如：意识模糊、癫痫发作、脱发、肝功能异常或高氨血症等。
15.长期安全性
按照以ICH E1人群暴露程度评价无生命威胁条件下长期(超过6个月的持续或间断使用)药物治疗的临床安全性的相关要求，安全性评价应包括从数量足够大和具有代表性的人群中获得的安全性数据。, 百拇医药(赵德恒 郑冬瑞 杨 &nb)
双相障碍(BP)也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。
本文在借鉴国内外相关指导原则的基础上，根据双相障碍的疾病特点，对治疗双相障碍新药的临床有效性和安全性评价(包括评价疗效标准、疗效评估工具和安全性评价等)需要考虑的要点进行概述，以期为药品注册申请人和临床研究者开展治疗双相障碍的新药临床试验提供参考。
有效性评价
评价疗效标准如下：
1.躁狂疗效评价
单药治疗躁狂发作的有效性可通过短期研究证明，另外，还需要证明在整个躁狂发作过程中药物疗效得到维持。
, 百拇医药
同单药治疗一样，对药物联合治疗的情况进行研究也很重要。应通过研究来验证药物联合治疗对躁狂发作的短期治疗及维持治疗同样有效。
根据研究目的，应明确研究终点，对临床相关的预期疗效要通过症状的改善程度来定义。
症状改善应通过量表评分基线和治疗后的变化来证明。同时，也要通过有效标准进行评定，比如：改善到某个百分比的患者的比例(根据所纳入患者的类型而定)。目前，其有效指标并没有统一标准，并且不能确定多大程度的进步可以定为有临床意义的改善，需要研究单位在研究方案中预先明确有效标准。一般情况下，躁狂发作对治疗的反应要比抑郁症或精神分裂症的反应快，疗效更显著，因此，制定的有效标准可能比抑郁症和精神分裂症现行的标准要求更加严格。应参考其他可比性数据或可利用的文献资料，在试验方案中讨论其合理性。在12周的研究中，作为疗效终点，与有效者例数相比，患者达到临床缓解的比例更具有临床意义。
对于急性躁狂发作患者，其治疗起效时间也是一个重要疗效指标，需要进行相关研究。
, 百拇医药
应当对临床试验中所发生的躁狂相转为抑郁相的事件进行相关研究。
针对特定的适应证(例如：伴有精神病性症状)，需进行另外的研究。
根据药物对躁狂发作的有效性证据可以推测出其对治疗轻躁狂发作的疗效，但是，反过来推测的结论则不成立。
2.双相障碍抑郁疗效评价
研发用于双相障碍抑郁发作的新药时，既要研究其对抑郁发作的治疗作用，也要研究其预防(轻)躁狂/抑郁发作的作用。
针对抑郁发作进行短期试验时，其主要疗效终点通常是以量表评分基线与治疗后的变化值表示，也可以用有效者的比例表示。通常，评估抑郁发作的症状量表的减分率达到50%被认为具有临床意义的疗效。也可以使用其他有效定义，如缓解率，但必须在试验方案中论证这些定义的合理性。试验方案中，应设定评分量表症状缓解划界分数，如：HAMD17≤7分或MARDS≤10分为无抑郁症状，并要论证划界分数的合理性。
, http://www.100md.com
评价长期试验的主要疗效指标取决于临床试验的设计。在平行对照设计的试验中，主要疗效终点与短期试验相同，即终点的症状评分与基线值之间的变化率或变化值。治疗失败所造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标。在随机撤药试验中，主要疗效指标通常是以患者的复燃率和/或复燃出现的时间表示。如何选择其中之一作为主要标准和所选标准的临床相关性取决于入选患者的类型和试验目的，有临床意义的恶化或复燃必须在试验方案中予以定义，可采用评价量表进行评分确定，必须在试验方案中论证其合理性。应该有足够长的随机治疗时间，以确保有足够数量的症状加重患者(事件率)达到与阳性对照药或安慰剂对比有合理的统计学把握度要求。症状加重患者必须与因其他原因退出研究的患者明确区分开来，分析时应仔细考虑因病例脱落和处理脱落的分析方法可能引起的偏倚。
通过抗抑郁药物治疗单相抑郁的研究结果可以部分推测出其用于治疗双相抑郁的疗效。但是药物用于双相抑郁的研究结果(比如：非典型抗精神病药物、心境稳定剂)则不能用于推测治疗单相抑郁发作的疗效。
, 百拇医药
3.双相障碍疗效评价
当某种药物被申请用于双相障碍适应证时，应验证新药对双相障碍急性发作期和预防复发的疗效：既包括其对(轻)躁狂/抑郁发作的治疗作用，又包括其长期预防(轻)躁狂/抑郁发作的作用。
当一种药物仅对双相障碍的某一发作相有治疗作用时(例如治疗急性躁狂发作)，也要明确它对双相障碍的另外一种发作相是否有影响(例如导致躁狂相转为抑郁相)。即使仅申请用于急性期治疗的适应证，也有必要关注其长期或维持治疗的数据。
药物的药理机制和设定的对照药物治疗谱的有效性不同，决定了每种药物的实际研发是不同的。当考虑批准此类药物上市许可时，也可将其治疗(轻)躁狂/抑郁发作与预防(轻)躁狂/抑郁发作分开考虑。
当研发某种药物用于治疗双相障碍，通常是预期用于双相Ⅰ型障碍患者。如果特别指明要探究其用于双相Ⅱ型障碍的疗效时，应验证其对治疗轻躁狂发作以及预防(轻)躁狂/抑郁发作的有效性。
, 百拇医药
4.预防复发疗效评价
药物预防双相障碍(轻)躁狂和抑郁症状复发的疗效必须通过长期研究来验证。
应该完整地记录研究中出现的抑郁和(轻)躁狂复发患者例数。研究中出现(轻)躁狂或抑郁发作患者的比例和出现(轻)躁狂或抑郁发作的时间，对于评价药物预防复发的疗效均很重要。对这两项数据均应进行统计分析。研究者应使用在急性期研究中所用的评定量表对复发情况进行评估。
在试验前应明确(轻)躁狂和抑郁发作症状稳定、前驱期症状、复发的定义标准，并参考其他可比性数据或可利用的文献资料，在试验方案中讨论其合理性。
5.其他特定亚型适应证疗效评价
对比目前的患者数据不足以给出更多的建议。但是，因快速循环发作被定义为一年至少发作四次，疗效标准可以考虑定义为临床发作次数减少。
, http://www.100md.com
针对特定亚型的适应证，比如快速循环发作或混合性发作，需要进行专门的研究。
从快速循环发作的研究中得出的数据资料不能用于推测整个双相障碍患者人群的状况。
另外，就疗效评估工具而言，药物的疗效应当通过症状量表进行评价。评定工具(症状量表)选择的合理性需要通过检验质量指标(信度、效度、灵敏度)进行验证。
安全性评价
应记录在试验过程中出现的所有不良事件，特别是导致退出试验的严重不良事件和各种不良事件。需要判断并记录这些不良事件与试验药物的关系。不良事件的分级应遵照精神类药物研究所用的标准。
要对药物不良反应、脱落和治疗过程中死亡病例进行单独分析。
在药物临床试验研究中，对确定的不良反应(ADRs)，应当讨论其与治疗时间、治疗剂量、恢复时间、患者年龄及其他有关因素的关联性。
, 百拇医药
要根据不同受体的活性特点(由研究者直接询问)，对所研究药物潜在的不良反应进行评价。应特别关注抗多巴胺能、抗胆碱能、抗组胺能、5-羟色胺能、α-肾上腺素能、GABA系统介导的不良反应。
在临床观察资料的基础上，要辅助相关的实验室检查和心电图检查。在适宜时，可选用特定的评定量表进行评价。
1.锥体外系反应(EPS)
应采用经过验证以及专门设计的评分量表评估其严重程度。应探索EPS的剂量-反应关系。
当需要确认任何一个锥体外系不良反应时，都需要通过与至少一个阳性对照药物进行对比研究得到证实。此类研究最好将试验药物设计为两个不同剂量组，其中至少一个(有效)剂量显示出有效，而不出现EPS，并从临床和统计学意义两方面进行考虑。另外，要说明对照药物和剂量选择的合理性。
, 百拇医药
迟发性运动障碍(TD)是一种通常出现在抗精神病药物治疗后期的不良反应。应当在药品说明书中说明发生这种不良反应的可能性。与其他类型的EPS相同，针对涉及迟发性运动障碍的药物需要有与阳性对照药的比较结果的支持。应说明治疗时间的合理性。
注意，在清洗期，应区分出之前已经存在的急性和/或迟发性EPS。
2.恶性综合征
所有抗精神病药物都曾有抗精神病药恶性综合征(NMS)的报告，因此应充分研究并报告可能存在的病例。一般在临床研发项目中不能排除试验药物导致NMS的可能性，因此即便没有报告NMS病例也应在说明书中说明此类药物发生EPS的可能性。
3.精神方面不良事件
精神方面不良事件不仅与疾病本身有关，也与研究药物有关。应根据所研究的药品以及与不同受体可能的相互作用，研究药物对精神方面的不良事件。应特别注意转相事件的发生。在不良事件数据中，应采用经过验证的评分量表对药物引起的精神方面的不良反应进行评估。
, http://www.100md.com
4.对认知功能的不良作用
应采用经过验证的评分量表监测药物对认知的不良影响。还应研究药物对认知、反应时间、驾驶以及镇静程度的影响。
应对青少年人群进行如记忆、学习、成绩等问题与疗效和安全性的关系等方面的研究。
同样，特殊的不良事件应通过专门设计的研究证实。
5.自杀
应采用经过验证的评分量表评估试验药物导致自杀想法和行为的可能性(如使用InterSePT量表评估自杀观念，使用哥伦比亚自杀评估分类系统进行自杀综合评估)。应报告自杀事件发生率(从有自杀观念到自杀死亡)，并对自杀患者的陈述或行为进行描述性总结。
6.心血管系统不良事件
, 百拇医药
应密切监察心血管系统不良事件。要特别注意药物导致的心律失常和直立性低血压，尤其是QT间期延长的影响。
7.血液学不良事件
应特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血以及血小板计数减少的发生。
8.内分泌不良事件
应特别注意性功能障碍、泌乳、男性乳房发育和体重增加。
根据新药的药理特性，有必要对神经内分泌相关指标(例如催乳素)进行研究。
对青少年人群应特别关注并密切监测药物对生长发育和性成熟的影响。
9.代谢方面不良事件
应采用标准实验室检查定期测定药物对体重、糖代谢和脂代谢的影响。应充分描述试验药物的代谢特征，并与安慰剂和阳性对照药进行比较。
, http://www.100md.com
10.胃肠道不良事件
应特别注意恶心、呕吐、厌食、稀便或腹泻、便秘等不良事件。
11. 泌尿系统不良事件
应特别注意尿频、口渴和肾功能障碍的发生情况。
12. 反跳/撤药现象/依赖性
停止治疗时可能发生反跳和/或撤药现象，试验设计应包括对这些现象的研究。在某些短期和长期临床试验中，治疗需要突然中断，对此应对患者进行适当时间的随访，而在其他试验中可能更适合逐渐中断治疗，这取决于药物的作用机制。应在适当时间对发生的反跳和/或撤药现象进行评分。
在研究新药发生药物依赖性的可能性或有可能发生药物依赖性的适应证时，需进行动物研究，根据动物研究的结果决定是否需要进行进一步的人体研究。
, 百拇医药
13.药物过量
应提供有关意外服药过量或蓄意中毒的临床特征和治疗措施方面可利用的信息。
14.其他不良事件
要记录可能出现的其他不良事件，如：意识模糊、癫痫发作、脱发、肝功能异常或高氨血症等。
15.长期安全性
按照以ICH E1人群暴露程度评价无生命威胁条件下长期(超过6个月的持续或间断使用)药物治疗的临床安全性的相关要求，安全性评价应包括从数量足够大和具有代表性的人群中获得的安全性数据。, 百拇医药(赵德恒 郑冬瑞 杨 &nb)