药用辅料检验检测水平有待提升 辅料应用研究有待发力
药用辅料检验检测水平有待提升
做好药用辅料检验检测工作对保障产品质量和安全具有重大意义，检测手段落后是造成药用辅料质量不稳定的因素之一，也是造成制剂质量不稳定的因素之一。近年来，国内的药用辅料检验检测技术水平不断提高，但与发达国家相比仍存在一定差距，需要在硬件和软件上进一步提升。
苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐介绍说，以重金属检测为例，目前国内使用最多的是“重金属限度检测法”，该方法仅能对重金属总量进行定性分析，既不能对重金属总量进行定量检测，也不能对某一种重金属含量单独进行检测，在检测范围、准确性、灵敏度和专属性等方面均存在不足。2010年美国药典委员会(USP)提议对旧的“重金属测试通则”进行重大修订。新提议公布了2个通则，即“元素杂质-限度”和“元素杂质-方法”，新提议将于2013年9月执行。美国药典委员会“元素杂质-限度”规定了砷、锰、汞等16种分析物的每日允许暴露限量，强毒性元素(砷、镉、汞、铅)要求所有样品中必须进行检测。为了配合检测，该通则推荐的仪器为电感耦合等离子体质谱仪和电感耦合等离子体发射光谱仪。这种新的标准和检测方法将克服当前方法的局限，特别是通过挥发性分析物的保留、密闭容器样品消解和现代仪器技术的应用，可以实现单个分析物的精确回收和浓度测定，能更好地检测和控制产品的质量。考虑到国内企业的实际情况，目前在药典的重金属标准制定中引入电感耦合等离子体质谱仪难度较大，但国外的先进检测手段值得我们学习和借鉴，对安全性较高的无菌制剂和一些关系民生的食品检测和标准制定中，可以考虑引入该方法。
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“对于国内比较正规的药用辅料生产企业，完全可以按《中国药典》标准完成药用辅料的检测，也就是说一些药典标准中的常规项目的检测应该与国外的差距并不是很大。”湖州展望药业有限公司GMP办公室主任俞玲玲认为，国外企业对于药用辅料物理性能以及应用方面的研究水平明显高于国内。《中国药典》标准对药用辅料生产企业来说应该属于最低标准，目前国内药辅生产企业往往只满足于产品能达到药典标准，这对于药用辅料的应用性能来说远远不够，药用辅料的应用与药用辅料的物理性能密切相关，比如说堆密度、白度、粒均分布等指标，虽然药典没有涉及，但对于药用辅料的应用质量来说至关重要。国内的部分药辅生产企业往往由于政府有关部门没有相关要求，就不给予足够的重视。另外，国内部分药辅生产企业由于缺少先进的检测设备，或配备了相关检测设备但缺乏相应的专业人才，而无法进行深入研究，从而阻碍了国内药用辅料产品的研发和质量提升。相比较而言，国外的药用辅料生产企业相关工作做得更加细致，药用辅料向系列化、精细化方向发展的趋势更加明显，企业会将同一产品按不同使用需要，再按物理性能分出不同的型号，这些应该是国内药用辅料生产企业需要学习和提高的。
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国外应用先进的测试仪器和检测方法，对每一种辅料均能提供大量技术参数，为确定质量标准、验证生产重现性和不断提高质量以适应制剂工业的要求奠定了基础。上海浦力膜制剂辅料有限公司总工程师任麒介绍说，国外企业测得的药用辅料技术参数十分完整，例如，压片特性有7种检测方法、密度有5种检测方法、堆/实密度或体积有8种检测方法、含水量有31种检测方法、溶解度有7种检测方法、吸附-解吸特性有2种检测方法、粒径分布有9种方法、粘度有4种方法等。目前国内部分药用辅料生产企业出于成本考虑，在检验检测方面的投入不足。总体检测技术远不如原料药的水平，缺乏辅料测试的专用仪器和设备，检测方法不多，难以探索辅料质量和制剂质量之间的内在联系，也不易找到影响制剂质量的辅料关键控制项目。国内企业在检验检测的硬件和软件上还有较大的提升空间，要通过市场引导和政策规范，从根本上提高药用辅料的检验检测水平。 (王华锋)
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辅料应用研究有待发力
□ 王华锋
应用研究是辅料发展的核心，从应用研究中可以看出药用辅料与工艺设备发展的相互影响，例如因设备的型号不同而应用不同的辅料，也可因销售地区的温差和温度等贮存条件各异而因地制宜，同一制剂应用不同的配方和辅料。药用辅料是药物制剂发展的主要物质基础，没有新辅料的研究开发和推广应用，要大力发展新释药系统制剂是不可能的，因此制药企业要重视辅料基础理论研究及药品与辅料、辅料与辅料相互配合等研究，使制剂质量更趋稳定。
在谈到国外新辅料研发的特点时，湖南尔康制药股份有限公司研发总监章家伟介绍说，首先是辅料科研与剂型开发要同步进行，根据新辅料的理化性质，结合先进生产设备与制备工艺，研究药物与辅料之间的配伍特性，筛选最佳处方。如近10余年来，缓释、控释剂型的开发对新辅料的品种和性能提出更高的要求，辅料生产企业针对药物释放系统类制剂的开发情况，争先恐后地研制和推出与缓释、控释新制剂配套的新辅料。其次，结合辅料对药物生物利用度和生物等效性的影响，辅料对主药的相互作用(例如毒性评价和该辅料可能影响制剂中活性物质稳定性和有效性的鉴定)等问题进行研究。《药用辅料手册》就是美、英两国药学会与制剂生产企业、辅料生产企业以及药学院校通力合作的结晶，从数据的累积、筛选到验证，从资料的收集、编纂至出版历时10年之久，足见其科研水平的高度和开发工作的深度，比较全面地反映了国际上药用辅料的科研概况。
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国外重视研究新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产实践，发达国家特别注重新辅料的应用研究。浙江医药高等专科学校副教授张建平指出，国外在辅料应用研究方面紧密结合生产实际，为研制制剂新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务。国外在开发一个新辅料之后，更多的是进行应用技术方面的研究，同时进行新辅料对某一种原料药的特性或适应性研究，结合先进生产设备和制备工艺，研究辅料与药物的配伍特性，筛选最佳辅料配方。
据介绍，除新辅料本身之外，国外还十分注意辅料配方及其应用的研究，不仅推广主辅料，还同时推广应用配方中的其它辅料，结合生产实际，寻找制剂最佳复合辅料。发达国家十分重视研究成果的推广应用、将成果或专利进行转让，对制剂生产企业进行应用指导和技术服务。如阿尔扎公司出售的聚醇-聚酷共聚物作控释材料的控释技术，汽巴-嘉基公司引进透皮给药系统压敏黏合材料和技术，均取得良好的经济效益。另外，国外应用研究的范围十分广泛，还有许多专项和专题研究。例如对微晶纤维素进行过直接压片的研究，一些物理特性的研究，在直接压片中对液体渗透性及崩解的影响，片与片之间的溶出速率差异及其与水溶性药物均匀性的关系等。
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近年来，国内对药用辅料的应用研究有所发展，并在一些新辅料对某一种原料药的适应性研究上有所突破，取得了可喜的成果，研究的面亦逐步扩大，但与国外比较，国内药用辅料的应用研究仍需进一步加强。章家伟表示，目前，国内很少进行相应的配方研究和工艺条件的探索以求最佳条件和数据，国内科研部门很少专人或专题从事辅料配方及其应用的研究。国内药用辅料生产企业也只有极个别具备自主开发新产品(国际领先的产品)的能力。受相关政策的限制，尚未纳入药典的仿制新型药用辅料很难取得质量标准及准许认可。由于药物制剂技术水平不高，药用辅料生产企业很难进行应用技术方面的推广。药用辅料应用技术的落后，直接影响到药用辅料行业的发展。总体来说，我国药用辅料推广的品种还不多，应用的领域还不广，研究的深度也不够，应用机制理论的研究有待进一步改进、巩固和发展。专家建议，我国应建立专门药用辅料的研究机构，成立行业协会，共享信息资源。政府有关部门也应改进对药用辅料的管理和审批政策，借鉴国外的先进经验，监管与扶持同步进行，开发与应用研究同步开展，鼓励发展药用辅料。
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做好药用辅料检验检测工作对保障产品质量和安全具有重大意义，检测手段落后是造成药用辅料质量不稳定的因素之一，也是造成制剂质量不稳定的因素之一。近年来，国内的药用辅料检验检测技术水平不断提高，但与发达国家相比仍存在一定差距，需要在硬件和软件上进一步提升。
苏州胶囊有限公司药政法规与质量体系专员聂斐斐介绍说，以重金属检测为例，目前国内使用最多的是“重金属限度检测法”，该方法仅能对重金属总量进行定性分析，既不能对重金属总量进行定量检测，也不能对某一种重金属含量单独进行检测，在检测范围、准确性、灵敏度和专属性等方面均存在不足。2010年美国药典委员会(USP)提议对旧的“重金属测试通则”进行重大修订。新提议公布了2个通则，即“元素杂质-限度”和“元素杂质-方法”，新提议将于2013年9月执行。美国药典委员会“元素杂质-限度”规定了砷、锰、汞等16种分析物的每日允许暴露限量，强毒性元素(砷、镉、汞、铅)要求所有样品中必须进行检测。为了配合检测，该通则推荐的仪器为电感耦合等离子体质谱仪和电感耦合等离子体发射光谱仪。这种新的标准和检测方法将克服当前方法的局限，特别是通过挥发性分析物的保留、密闭容器样品消解和现代仪器技术的应用，可以实现单个分析物的精确回收和浓度测定，能更好地检测和控制产品的质量。考虑到国内企业的实际情况，目前在药典的重金属标准制定中引入电感耦合等离子体质谱仪难度较大，但国外的先进检测手段值得我们学习和借鉴，对安全性较高的无菌制剂和一些关系民生的食品检测和标准制定中，可以考虑引入该方法。
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“对于国内比较正规的药用辅料生产企业，完全可以按《中国药典》标准完成药用辅料的检测，也就是说一些药典标准中的常规项目的检测应该与国外的差距并不是很大。”湖州展望药业有限公司GMP办公室主任俞玲玲认为，国外企业对于药用辅料物理性能以及应用方面的研究水平明显高于国内。《中国药典》标准对药用辅料生产企业来说应该属于最低标准，目前国内药辅生产企业往往只满足于产品能达到药典标准，这对于药用辅料的应用性能来说远远不够，药用辅料的应用与药用辅料的物理性能密切相关，比如说堆密度、白度、粒均分布等指标，虽然药典没有涉及，但对于药用辅料的应用质量来说至关重要。国内的部分药辅生产企业往往由于政府有关部门没有相关要求，就不给予足够的重视。另外，国内部分药辅生产企业由于缺少先进的检测设备，或配备了相关检测设备但缺乏相应的专业人才，而无法进行深入研究，从而阻碍了国内药用辅料产品的研发和质量提升。相比较而言，国外的药用辅料生产企业相关工作做得更加细致，药用辅料向系列化、精细化方向发展的趋势更加明显，企业会将同一产品按不同使用需要，再按物理性能分出不同的型号，这些应该是国内药用辅料生产企业需要学习和提高的。
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国外应用先进的测试仪器和检测方法，对每一种辅料均能提供大量技术参数，为确定质量标准、验证生产重现性和不断提高质量以适应制剂工业的要求奠定了基础。上海浦力膜制剂辅料有限公司总工程师任麒介绍说，国外企业测得的药用辅料技术参数十分完整，例如，压片特性有7种检测方法、密度有5种检测方法、堆/实密度或体积有8种检测方法、含水量有31种检测方法、溶解度有7种检测方法、吸附-解吸特性有2种检测方法、粒径分布有9种方法、粘度有4种方法等。目前国内部分药用辅料生产企业出于成本考虑，在检验检测方面的投入不足。总体检测技术远不如原料药的水平，缺乏辅料测试的专用仪器和设备，检测方法不多，难以探索辅料质量和制剂质量之间的内在联系，也不易找到影响制剂质量的辅料关键控制项目。国内企业在检验检测的硬件和软件上还有较大的提升空间，要通过市场引导和政策规范，从根本上提高药用辅料的检验检测水平。 (王华锋)
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辅料应用研究有待发力
□ 王华锋
应用研究是辅料发展的核心，从应用研究中可以看出药用辅料与工艺设备发展的相互影响，例如因设备的型号不同而应用不同的辅料，也可因销售地区的温差和温度等贮存条件各异而因地制宜，同一制剂应用不同的配方和辅料。药用辅料是药物制剂发展的主要物质基础，没有新辅料的研究开发和推广应用，要大力发展新释药系统制剂是不可能的，因此制药企业要重视辅料基础理论研究及药品与辅料、辅料与辅料相互配合等研究，使制剂质量更趋稳定。
在谈到国外新辅料研发的特点时，湖南尔康制药股份有限公司研发总监章家伟介绍说，首先是辅料科研与剂型开发要同步进行，根据新辅料的理化性质，结合先进生产设备与制备工艺，研究药物与辅料之间的配伍特性，筛选最佳处方。如近10余年来，缓释、控释剂型的开发对新辅料的品种和性能提出更高的要求，辅料生产企业针对药物释放系统类制剂的开发情况，争先恐后地研制和推出与缓释、控释新制剂配套的新辅料。其次，结合辅料对药物生物利用度和生物等效性的影响，辅料对主药的相互作用(例如毒性评价和该辅料可能影响制剂中活性物质稳定性和有效性的鉴定)等问题进行研究。《药用辅料手册》就是美、英两国药学会与制剂生产企业、辅料生产企业以及药学院校通力合作的结晶，从数据的累积、筛选到验证，从资料的收集、编纂至出版历时10年之久，足见其科研水平的高度和开发工作的深度，比较全面地反映了国际上药用辅料的科研概况。
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国外重视研究新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产实践，发达国家特别注重新辅料的应用研究。浙江医药高等专科学校副教授张建平指出，国外在辅料应用研究方面紧密结合生产实际，为研制制剂新剂型、新品种服务，为提高产品质量服务。国外在开发一个新辅料之后，更多的是进行应用技术方面的研究，同时进行新辅料对某一种原料药的特性或适应性研究，结合先进生产设备和制备工艺，研究辅料与药物的配伍特性，筛选最佳辅料配方。
据介绍，除新辅料本身之外，国外还十分注意辅料配方及其应用的研究，不仅推广主辅料，还同时推广应用配方中的其它辅料，结合生产实际，寻找制剂最佳复合辅料。发达国家十分重视研究成果的推广应用、将成果或专利进行转让，对制剂生产企业进行应用指导和技术服务。如阿尔扎公司出售的聚醇-聚酷共聚物作控释材料的控释技术，汽巴-嘉基公司引进透皮给药系统压敏黏合材料和技术，均取得良好的经济效益。另外，国外应用研究的范围十分广泛，还有许多专项和专题研究。例如对微晶纤维素进行过直接压片的研究，一些物理特性的研究，在直接压片中对液体渗透性及崩解的影响，片与片之间的溶出速率差异及其与水溶性药物均匀性的关系等。
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近年来，国内对药用辅料的应用研究有所发展，并在一些新辅料对某一种原料药的适应性研究上有所突破，取得了可喜的成果，研究的面亦逐步扩大，但与国外比较，国内药用辅料的应用研究仍需进一步加强。章家伟表示，目前，国内很少进行相应的配方研究和工艺条件的探索以求最佳条件和数据，国内科研部门很少专人或专题从事辅料配方及其应用的研究。国内药用辅料生产企业也只有极个别具备自主开发新产品(国际领先的产品)的能力。受相关政策的限制，尚未纳入药典的仿制新型药用辅料很难取得质量标准及准许认可。由于药物制剂技术水平不高，药用辅料生产企业很难进行应用技术方面的推广。药用辅料应用技术的落后，直接影响到药用辅料行业的发展。总体来说，我国药用辅料推广的品种还不多，应用的领域还不广，研究的深度也不够，应用机制理论的研究有待进一步改进、巩固和发展。专家建议，我国应建立专门药用辅料的研究机构，成立行业协会，共享信息资源。政府有关部门也应改进对药用辅料的管理和审批政策，借鉴国外的先进经验，监管与扶持同步进行，开发与应用研究同步开展，鼓励发展药用辅料。
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