注射剂变更灭菌工艺申请为较常见的补充申请，当前的申报资料中存在如下几种最常见的变更形式：由除菌过滤工艺变更为终端灭菌工艺；将残存概率法灭菌工艺变更为过度杀灭法灭菌工艺；由流通蒸汽灭菌工艺变更为残存概率法或过度杀灭法灭菌工艺。按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，上述变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，属于Ⅲ类变更，需进行全面的研究和验证工作。

    本文分析了近期在灭菌工艺变更申请中的部分常见问题，并提出了相应建议，供研究者参考。

    问题1：未结合药物的理化性质对灭菌工艺进行全面研究

    如：对某些稳定性较好，能够耐受过度杀灭法灭菌的品种，申请人仍采用残存概率灭菌工艺。在某些对温度比较敏感的品种上，部分申报资料仅按照变更后的灭菌条件提供工艺验证资料，而未提供灭菌条件的筛选信息(包括确定F0值的控制范围、降解杂质的控制情况)。另外，在工艺筛选时，未结合灭菌柜验证的情况考察热点温度对样品的影响；在对某些热敏感药物进行灭菌工艺筛选时，仅针对最终选择的灭菌温度进行考察，但未考察其他温度条件下对产品的影响。

    建议：申请人应根据《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》(国食药监注[2008]7号)的要求，对注射剂提出灭菌工艺变更申请。

    申请人可参考欧盟液体产品灭菌决策树，并结合产品的特点设计灭菌条件。选择何种灭菌工艺，首先应取决于被灭菌产品的无菌保证水平以及药物的热稳定性，而非其他因素，如包装材料等。只要条件允许，应首选过度杀灭灭菌工艺，这是因为该工艺的无菌保证安全性非常高，对工艺全过程的控制要求相对较低，只要药品是严格按照药品GMP的要求组织生产，即可确保无菌保证值达到≤10-6，而不必担心装载的生物负荷和耐热性。残存概率灭菌工艺则是从灭菌前微生物污染控制和灭菌过程控制两方面入手，使得在灭菌F0值较低的情况下也能确保达到药典规定的无菌保证水平。

    通常情况下，当产品的热稳定无法耐受过度杀灭工艺时，可选择残存概率灭菌工艺，并且通过对处方工艺(包括灭菌工艺)的优化(某些产品可采用加入抗氧剂、工艺中充氮等方式) ......