——小分子靶向抗肿瘤药物临床研究策略探讨

    □陈晓媛

    在过去的10年时间里，随着基础医学研究的进展和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现，肿瘤领域的药物研究发生了巨大变化——从传统的细胞毒类药物研发转向了非细胞毒类的分子靶向药物研发，并陆续有新产品上市。因为作用机制的不同，小分子靶向药物体现出与传统细胞毒类药物不一样的安全性和有效性特点，在临床研究设计和开发模式上也有所不同。本文对近年来获批上市的一些典型小分子靶向药物的临床开发进行了回顾分析，以探讨抗肿瘤药物的临床研发策略，望能给相关研发人员以参考。

    临床研究模式

    小分子靶向药物多针对膜受体、细胞信号转导途径的成分、细胞周期调节蛋白以及参与血管生成的重要蛋白质或因子等靶点，具有相对的特异性，对正常细胞的毒性相对较低。由于其产生的抗肿瘤效应可能是抑制肿瘤细胞生长或预防转移，而不是杀灭肿瘤细胞，因此客观缓解率可能并不是衡量其抗肿瘤活性的合适指标。在多数情况下，这类化合物暴露(给药)时间需要延长，常常需采取连续给药方式而非间歇给药方式，以达到对靶点的持续抑制。上述特点使得小分子靶向药物的临床研究模式不同于传统的细胞毒类药物，尤其是在早期临床研究阶段，在研究人群的选择、给药剂量/方案的确定以及终点指标选择方面都有所区别。比如因为毒性较低，有可能选择健康人群进行某些早期试验；在剂量和方案探索研究中，毒性可能并不是合适的终点，而需要基于药代、药效(对特定靶点的抑制而非肿瘤缩小)结果综合确定；为了增加后续研究的把握度，追求更为高效、精准的目标人群定位和更准确的给药剂量，可能要较早进行疗效评价，甚至采取随机对照的设计 ......