——甲磺酸伊马替尼口服制剂人体生物等效性试验设计的几点考虑

    甲磺酸伊马替尼(下称“伊马替尼”)是一种针对BCR-ABL靶点的小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，通过抑制细胞增殖的信号传导发挥作用。该产品最早由瑞士诺华制药公司研制开发，目前已经在全球多个国家获准上市，临床最主要用于慢性髓细胞性白血病(CML)、胃肠道间质瘤(GIST)的治疗，并已成为上述疾病的标准治疗。该化合物专利保护期至2013年4月2日，因此备受业界关注，目前国内已经有十余家企业申报仿制。

    对于注册分类6口服固体制剂，人体生物等效性试验是支持仿制药和被仿制药“一致性”评价的主要临床依据。由于抗肿瘤药物自身特点，其生物等效性研究设计在某些方面不同于其它适应证领域的药物。本文结合实际审评中遇到的问题及国外相关指导原则，阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑，期望能为该产品相关研发人员提供参考。

    选择受试人群规划总体设计

    1.受试人群的选择

    目前对于伊马替尼的受试人群选择存在不同意见，美国食品药品管理局(FDA)指南强调以CML或GIST患者为试验对象，欧洲药品管理局(EMA)审评部门则可以接受健康志愿者。诺华公司在研发该产品的过程中，也采用健康志愿者进行了药代方面的研究，例如物料平衡研究、不同剂型的生物等效性研究(片剂和胶囊剂)、药物相互作用研究等。伊马替尼之类的小分子靶向药物毒性相对较轻，但每日重复给药情况下依然存在较高发生率的消化道反应、液体潴留、皮疹、中性粒细胞减少等常见毒性 ......