新修订药品GMP实施解答(四十三)
1.问：我公司生产价格非常贵重的非无菌原料药，每次检验都会有剩余，我们规定这些检验剩余的原料药和过期的留样都可以加入到大生产某一批次的粗品，然后共同精制最后得到成品，这样做是否被允许？
答：该行为可视为返工。企业应分别对检验剩余物料及过期留样加入到大生产某一批次的粗品中进行返工的行为根据科学知识及经验对质量风险进行评估，特别是应当结合稳定性考察数据对产品关键质量属性的影响进行评估，以保证最终产品质量。
值得注意的是，质量风险评估过程中应结合企业实际，充分考虑加入不同物料的数量及与成品质量之间的关系。
2.问：我公司生产的原料药最后一步为典型的热溶解、过滤、冷结晶工艺而得。为了提高回收率，我们对冷结晶后的母液作为第二批的热溶解溶剂，也就是母液进行套用，可以这样做吗？
答：母液进行套用也属于溶剂的回收使用的范畴。可按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录2原料药第三十八、三十九、四十条规定进行。
在该工艺下，企业应当确定母液杂质含量是否会对产品相关关键质量属性产生影响，同时还应研究套用时母液自身的杂质变化情况(例如，套用次数与杂质变化的关系等)，结合工艺控制要求和产品质量标准进行针对杂质残留对产品质量进行质量风险评估。
进行质量风险评估时，尤其应当关注杂质档案或将其与以往的杂质数据相比较，观察其是否产生了变化。
还应当注意的是，如果采用母液套用的方式，应满足注册法规的要求。
3.问：药品的生产日期如何确定？例如原料药的生产日期是以活性成分生成之日起，还是以精制工序起？湿法制粒压片的片剂是以制粒工序为准，还是依压片工序为准？
答：《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百八十六条规定：应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
生产日期的确定与产品有效期紧密相关，而产品有效期的确定基于产品关键质量属性的变化程度。因此，实际工作中，企业可根据产品关键质量属性形成的时间为标准，生产日期可在此时间之前，由企业自定。问题中，原料药的生产日期最晚不得晚于其精制日期，湿法制粒压片的片剂应以总混的日期为最晚生产日期，企业也可以制粒日期为生产日期。
(本栏目由本报和国家食品药品监督管理局药品认证管理中心联合推出。本期问题由国家局药品认证管理中心解答。有关解答内容只限于所提问题本身，仅供参考。), 百拇医药
答：该行为可视为返工。企业应分别对检验剩余物料及过期留样加入到大生产某一批次的粗品中进行返工的行为根据科学知识及经验对质量风险进行评估，特别是应当结合稳定性考察数据对产品关键质量属性的影响进行评估，以保证最终产品质量。
值得注意的是，质量风险评估过程中应结合企业实际，充分考虑加入不同物料的数量及与成品质量之间的关系。
2.问：我公司生产的原料药最后一步为典型的热溶解、过滤、冷结晶工艺而得。为了提高回收率，我们对冷结晶后的母液作为第二批的热溶解溶剂，也就是母液进行套用，可以这样做吗？
答：母液进行套用也属于溶剂的回收使用的范畴。可按照《药品生产质量管理规范(2010年修订)》附录2原料药第三十八、三十九、四十条规定进行。
在该工艺下，企业应当确定母液杂质含量是否会对产品相关关键质量属性产生影响，同时还应研究套用时母液自身的杂质变化情况(例如，套用次数与杂质变化的关系等)，结合工艺控制要求和产品质量标准进行针对杂质残留对产品质量进行质量风险评估。
进行质量风险评估时，尤其应当关注杂质档案或将其与以往的杂质数据相比较，观察其是否产生了变化。
还应当注意的是，如果采用母液套用的方式，应满足注册法规的要求。
3.问：药品的生产日期如何确定？例如原料药的生产日期是以活性成分生成之日起，还是以精制工序起？湿法制粒压片的片剂是以制粒工序为准，还是依压片工序为准？
答：《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第一百八十六条规定：应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。
生产日期的确定与产品有效期紧密相关，而产品有效期的确定基于产品关键质量属性的变化程度。因此，实际工作中，企业可根据产品关键质量属性形成的时间为标准，生产日期可在此时间之前，由企业自定。问题中，原料药的生产日期最晚不得晚于其精制日期，湿法制粒压片的片剂应以总混的日期为最晚生产日期，企业也可以制粒日期为生产日期。
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