结核病之殇
结核病防控之“易”在于它是一种古老的疾病，人们预防与治疗方面的经验已相对成熟；结核病防控之“难”，则在于结核杆菌的慢性感染习性。目前还没有一种抗结核药物能消除慢性感染，尤其是近年来细菌频繁滋生多药抗性(MDR)以及艾滋病的蔓延，更令结核病防控“雪上加霜”。
近日出版的《自然》杂志开辟的“展望”栏目推出“结核病”专辑，全面评述和展望了结核病流行、诊断、预防和治疗的最新进展，涉及病菌传播、免疫应答、潜伏与激活、药物研发和疫苗设计等结核病防控的关键问题，值得国内结核病专家及传染病研究人员关注，也有助于大众了解结核病的当前形势及未来趋势。
■曾庆平
据2011年的最新统计数字，全球共有870万人罹患结核病，其中140万人因结核病死亡。在过去的200年里，结核病已累计造成全世界约10亿人死亡，远超历史上几种重大流行性传染病(天花、疟疾、鼠疫、流感、霍乱、艾滋病等)的致死率。
, 百拇医药
近20年来，全球范围内结核病防控措施不断加强，如我国政府对结核病患者实行免费治疗的政策，有效遏制了结核病的大举扩张之势。
根据世界卫生组织(WHO)的报告，全球结核病的流行程度大幅降低，但其发生率与死亡率仅轻微下调，而结核病并发艾滋病的频率反而呈现上升势头。因此，结核病在新形势下大有“死灰复燃”之势，针对结核病及其并发症的防控依然任重道远。
慢性感染与潜伏
据估计，目前全球约有20亿人感染结核杆菌，但只有10%可能最终患上结核病，其中5%在感染后18个月内发病，另有5%会在感染者一生中的任何时期发病。大多数感染者都变成长期带菌者(慢性感染者)，他们终生不会发病，也不会将病菌传染给他人。
结核杆菌可以在人体内长期潜伏而不表现出任何症状，只有当免疫力低下时(如艾滋病患者、年老体弱者、器官移植病人)才会发作。在一些发达国家和地区，已经证实许多老年结核病患者体内的结核杆菌均源于其儿童时期(上世纪40到50年代)的“旧”感染，而不是“新”感染，结核杆菌已在他们体内潜伏了长达50~60年!
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在小鼠、猴等实验动物中的研究发现，结核杆菌造成的肺部慢性感染实际上呈现极大且明显的异质性。结核杆菌与巨噬细胞及其他免疫细胞共存于被形容为“炎症包”的肉芽肿(granuloma)内，其中某些肉芽肿内的结核杆菌看起来处于潜伏期，而另一些肉芽肿内的结核杆菌却似乎处于活动期。同样，在人体内也发现了类似的结核杆菌慢性感染异质性。
事实上，在貌似“平静”的肉芽肿内，无时无刻不在发生着结核杆菌与免疫细胞的“激烈”搏斗。某些肉芽肿能有效“管控”结核杆菌活动，使感染者长期不发病，而某些肉芽肿却在结核杆菌攻击下“失控”，造成结核病发作，这在免疫力下降的老年人群中尤为常见。由此看来，结核病发作与否取决于结核杆菌与免疫细胞之间的“角力”，“潜伏”并非“睡眠”，“活动”也不是“苏醒”。
至于在无症状人群中是否应该像结核病人一样常规用药还存在争议。不过，即使无症状感染者自愿接受提前治疗，目前还没有一种上市的抗结核药是专门针对慢性感染的，如常用的异烟肼只能杀死正在复制的结核杆菌。可喜的是，新研制的抗潜伏期结核杆菌的能量生成抑制剂刚刚获准用于结核病临床治疗。
, http://www.100md.com
诊断技术及装置
自1880年德国医生发明细菌镜检技术以来，临床上简易诊断结核病严重程度的标准方法是将痰液培养物涂片染色后，计算显微镜视野内的结核杆菌数目，再据此进行病情分级。在缺医少药更缺乏X光机的广大非洲贫穷地区，这种简单而实用的镜检法仍然是唯一可以“确诊”结核病的“黄金标准”。
不过，用此法得出结论需要一周时间，而且必须由经验丰富的检验人员操作，加之漏诊率很高(准确率仅为40%~50%)，引入新的诊断技术或装置显得必要而迫切。
最近，在WHO极力推崇下，新开发的一款基于基因扩增技术的结核杆菌检验仪Xpert MTB/RIF正在东非及东南亚的广大疫区推广，截至今年3月已有6100台检验仪在当地被卖出。
新检验仪的诊断效率极高，而且完成一次检验仅耗时两小时，但成本太高(每台17000美元外加检测试剂一套10美元)和需要不间断性电源显然是其“软肋”。为此，英国Alere公司研制出快速检测尿中脂代阿拉伯糖聚甘露糖(结核杆菌细胞壁成分)的试纸，每次检测仅需3.5美元，耗时25分钟。
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药物研发、市场准入和临床应用
结核病治疗药物的种类并不算太多，但它们能分别针对结核杆菌的不同靶点而“各个击破”，只要合理应用，足以杀灭一切结核杆菌而不会诱发任何抗药性。因此，结核病的药物治疗提倡联合用药，而且强调“足药”(药物剂量足够)和“足时”(服药时间足够)。
在上世纪50到60年代推出的“老牌”抗结核药异烟肼、乙胺丁醇抑制结核杆菌细胞壁合成；吡嗪酰胺破坏结核杆菌细胞膜；环丝氨酸抑制结核杆菌蛋白质合成；利福平阻断结核杆菌信使核糖核酸合成。然而，由于此后结核病得到有效控制，甚至有人乐观地预测结核杆菌的灭绝时间，在近半个世纪内，竟然没有一个抗结核病新药问世。
随着慢性感染者体内结核杆菌“复燃”，尤其是抗药性结核杆菌的频繁出现，各国政府联手跨国制药公司及民间慈善机构(如盖茨基金会)倾力资助抗结核候选药物研发。最新研发的结核杆菌ATP酶(能量生成)抑制剂Bedaquiline已于去年年底被美国食品药品监督管理总局(FDA)批准上市，而杀伤性一氧化氮释放剂PA-824(delaminid)正处于二期临床评价阶段。
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疫苗设计与人体试验评价
卡介苗作为一种减毒活疫苗，通常用来预防青少年结核性脑膜炎和粟粒性结核病，其有效性可达80%。但是，卡介苗却不能预防成年人及青少年罹患肺结核。此外，由于卡介苗是一群可以复制的活细菌，把它接种在艾滋病患者身上更容易让他们患上结核病。
若想根除结核病，同样需要高效疫苗。可是，在卡介苗问世后的几十年里，由于缺乏研发热情和缺少商业投资，整个世界范围内都没有研发出一个抗结核菌感染的候选疫苗。时过境迁，仅2011年结核疫苗研制的资助经费就高达9500万美元，并由此催生出多达十余个候选疫苗。
MVA85A成为第一个开展人体临床试验的新型结核疫苗，它利用病毒载体携带重组结核杆菌抗原—85A基因，接种于人体后可望通过表达85A基因诱导其产生抗85A中和抗体及刺激与之配套的免疫反应。最近，MVA85A的人体评价在1399名南非婴儿中进行，采用“先初免后加强”的接种程序，此前这些婴儿都接种过卡介苗。
遗憾的是，初步评价结果显示，接种过该疫苗的婴儿与未接种者感染结核杆菌及患上结核病的比率相等，也就是说MVA85A并未表现出有效的保护作用。早前在小鼠及非人灵长类动物中的实验均表明，初种卡介苗后再复种MVA85A，可以有效预防结核菌感染。目前研究人员正在查明疫苗试验失败的原因，并考虑改用口腔喷雾方式进行黏膜接种。, http://www.100md.com
近日出版的《自然》杂志开辟的“展望”栏目推出“结核病”专辑，全面评述和展望了结核病流行、诊断、预防和治疗的最新进展，涉及病菌传播、免疫应答、潜伏与激活、药物研发和疫苗设计等结核病防控的关键问题，值得国内结核病专家及传染病研究人员关注，也有助于大众了解结核病的当前形势及未来趋势。
■曾庆平
据2011年的最新统计数字，全球共有870万人罹患结核病，其中140万人因结核病死亡。在过去的200年里，结核病已累计造成全世界约10亿人死亡，远超历史上几种重大流行性传染病(天花、疟疾、鼠疫、流感、霍乱、艾滋病等)的致死率。
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近20年来，全球范围内结核病防控措施不断加强，如我国政府对结核病患者实行免费治疗的政策，有效遏制了结核病的大举扩张之势。
根据世界卫生组织(WHO)的报告，全球结核病的流行程度大幅降低，但其发生率与死亡率仅轻微下调，而结核病并发艾滋病的频率反而呈现上升势头。因此，结核病在新形势下大有“死灰复燃”之势，针对结核病及其并发症的防控依然任重道远。
慢性感染与潜伏
据估计，目前全球约有20亿人感染结核杆菌，但只有10%可能最终患上结核病，其中5%在感染后18个月内发病，另有5%会在感染者一生中的任何时期发病。大多数感染者都变成长期带菌者(慢性感染者)，他们终生不会发病，也不会将病菌传染给他人。
结核杆菌可以在人体内长期潜伏而不表现出任何症状，只有当免疫力低下时(如艾滋病患者、年老体弱者、器官移植病人)才会发作。在一些发达国家和地区，已经证实许多老年结核病患者体内的结核杆菌均源于其儿童时期(上世纪40到50年代)的“旧”感染，而不是“新”感染，结核杆菌已在他们体内潜伏了长达50~60年!
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在小鼠、猴等实验动物中的研究发现，结核杆菌造成的肺部慢性感染实际上呈现极大且明显的异质性。结核杆菌与巨噬细胞及其他免疫细胞共存于被形容为“炎症包”的肉芽肿(granuloma)内，其中某些肉芽肿内的结核杆菌看起来处于潜伏期，而另一些肉芽肿内的结核杆菌却似乎处于活动期。同样，在人体内也发现了类似的结核杆菌慢性感染异质性。
事实上，在貌似“平静”的肉芽肿内，无时无刻不在发生着结核杆菌与免疫细胞的“激烈”搏斗。某些肉芽肿能有效“管控”结核杆菌活动，使感染者长期不发病，而某些肉芽肿却在结核杆菌攻击下“失控”，造成结核病发作，这在免疫力下降的老年人群中尤为常见。由此看来，结核病发作与否取决于结核杆菌与免疫细胞之间的“角力”，“潜伏”并非“睡眠”，“活动”也不是“苏醒”。
至于在无症状人群中是否应该像结核病人一样常规用药还存在争议。不过，即使无症状感染者自愿接受提前治疗，目前还没有一种上市的抗结核药是专门针对慢性感染的，如常用的异烟肼只能杀死正在复制的结核杆菌。可喜的是，新研制的抗潜伏期结核杆菌的能量生成抑制剂刚刚获准用于结核病临床治疗。
, http://www.100md.com
诊断技术及装置
自1880年德国医生发明细菌镜检技术以来，临床上简易诊断结核病严重程度的标准方法是将痰液培养物涂片染色后，计算显微镜视野内的结核杆菌数目，再据此进行病情分级。在缺医少药更缺乏X光机的广大非洲贫穷地区，这种简单而实用的镜检法仍然是唯一可以“确诊”结核病的“黄金标准”。
不过，用此法得出结论需要一周时间，而且必须由经验丰富的检验人员操作，加之漏诊率很高(准确率仅为40%~50%)，引入新的诊断技术或装置显得必要而迫切。
最近，在WHO极力推崇下，新开发的一款基于基因扩增技术的结核杆菌检验仪Xpert MTB/RIF正在东非及东南亚的广大疫区推广，截至今年3月已有6100台检验仪在当地被卖出。
新检验仪的诊断效率极高，而且完成一次检验仅耗时两小时，但成本太高(每台17000美元外加检测试剂一套10美元)和需要不间断性电源显然是其“软肋”。为此，英国Alere公司研制出快速检测尿中脂代阿拉伯糖聚甘露糖(结核杆菌细胞壁成分)的试纸，每次检测仅需3.5美元，耗时25分钟。
, 百拇医药
药物研发、市场准入和临床应用
结核病治疗药物的种类并不算太多，但它们能分别针对结核杆菌的不同靶点而“各个击破”，只要合理应用，足以杀灭一切结核杆菌而不会诱发任何抗药性。因此，结核病的药物治疗提倡联合用药，而且强调“足药”(药物剂量足够)和“足时”(服药时间足够)。
在上世纪50到60年代推出的“老牌”抗结核药异烟肼、乙胺丁醇抑制结核杆菌细胞壁合成；吡嗪酰胺破坏结核杆菌细胞膜；环丝氨酸抑制结核杆菌蛋白质合成；利福平阻断结核杆菌信使核糖核酸合成。然而，由于此后结核病得到有效控制，甚至有人乐观地预测结核杆菌的灭绝时间，在近半个世纪内，竟然没有一个抗结核病新药问世。
随着慢性感染者体内结核杆菌“复燃”，尤其是抗药性结核杆菌的频繁出现，各国政府联手跨国制药公司及民间慈善机构(如盖茨基金会)倾力资助抗结核候选药物研发。最新研发的结核杆菌ATP酶(能量生成)抑制剂Bedaquiline已于去年年底被美国食品药品监督管理总局(FDA)批准上市，而杀伤性一氧化氮释放剂PA-824(delaminid)正处于二期临床评价阶段。
, 百拇医药
疫苗设计与人体试验评价
卡介苗作为一种减毒活疫苗，通常用来预防青少年结核性脑膜炎和粟粒性结核病，其有效性可达80%。但是，卡介苗却不能预防成年人及青少年罹患肺结核。此外，由于卡介苗是一群可以复制的活细菌，把它接种在艾滋病患者身上更容易让他们患上结核病。
若想根除结核病，同样需要高效疫苗。可是，在卡介苗问世后的几十年里，由于缺乏研发热情和缺少商业投资，整个世界范围内都没有研发出一个抗结核菌感染的候选疫苗。时过境迁，仅2011年结核疫苗研制的资助经费就高达9500万美元，并由此催生出多达十余个候选疫苗。
MVA85A成为第一个开展人体临床试验的新型结核疫苗，它利用病毒载体携带重组结核杆菌抗原—85A基因，接种于人体后可望通过表达85A基因诱导其产生抗85A中和抗体及刺激与之配套的免疫反应。最近，MVA85A的人体评价在1399名南非婴儿中进行，采用“先初免后加强”的接种程序，此前这些婴儿都接种过卡介苗。
遗憾的是，初步评价结果显示，接种过该疫苗的婴儿与未接种者感染结核杆菌及患上结核病的比率相等，也就是说MVA85A并未表现出有效的保护作用。早前在小鼠及非人灵长类动物中的实验均表明，初种卡介苗后再复种MVA85A，可以有效预防结核菌感染。目前研究人员正在查明疫苗试验失败的原因，并考虑改用口腔喷雾方式进行黏膜接种。, http://www.100md.com