乙肝患者妊娠药学监护始末
孕育生命的世界复杂而精密，实现健康生命延续的前提是正常妊娠。乙肝在我国发病率较高，其中包括许多育龄患者。母婴垂直传播是目前我国乙肝病毒(HBV)传播的主要途径，新生儿HBV感染后发展为慢性感染的几率高达90%。做好乙肝妊娠患者的药学监护，可减少母婴垂直传播，是医患共同关心的问题。
乙肝患者妊娠的主要治疗目标是母亲肝炎无活动无进展，婴儿无HBV感染。为达到这一目标，需从定期监测、新生儿免疫、母体抗病毒治疗三个方面努力。
定期监测
全程监测HbsAg、HbeAg、抗-HbeAg、HBV DNA水平以及肝功能、肝脏炎症情况，评估是否存在肝硬化，是否合并感染(HCV或HIV)，是否需要抗病毒治疗。
·对没有明显纤维化，DNA水平较低(HBeAg阳性，HBV DNA≤106copies/ml或HBeAg阴性，HBV DNA≤105copies/ml)的患者，由于病情基本处于稳定阶段，暂无抗病毒治疗指征或指征不明确，治疗难以取得满意疗效，更难以达到治疗终点，可以暂不进行抗病毒治疗并计划妊娠，但应密切监测至分娩后，必要时(ALT/AST明显升高，HBV DNA≥107copies/ml)予抗病毒治疗。妊娠中期监测血生化、凝血功能等，并予对症治疗。
, 百拇医药
·对有明显纤维化且DNA水平较高的患者，由于有抗病毒治疗指征，不治疗病情可能进一步活动、发展，并影响妊娠的安全性，应先行抗病毒治疗。若肝功能稳定、达到停药指征，停药并观察3~6个月后可计划妊娠。
·对已发生肝硬化的患者，应先进行抗病毒治疗，如果持续应答，在继续抗病毒治疗的情况下可计划妊娠，并注意全程监测。
新生儿免疫
新生儿免疫分为被动免疫和主动免疫。被动免疫是指在出生后24h内(12h内最佳)注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)100～300IU。由于单纯应用乙肝免疫球蛋白，只能延长乙肝病毒感染的潜伏期，推迟发病时间，缓和感染后的临床症状，对防止转变成携带者有效，但不能从根本上阻止乙肝病毒的感染，因此还需要主动免疫。即在出生后12h内、1月、6月分别接种重组乙肝疫苗10～20μg。
母体治疗
, 百拇医药
抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于妊娠期患者而言，抗病毒治疗能够降低母体HBV DNA水平，减少传播风险。由于抗病毒药物可能对妊娠患者和胎儿发育有潜在的风险，因此只有在利益大于风险时才可考虑使用。
目前用于乙肝的抗病毒治疗药物主要包括干扰素和核苷(酸)类，后者包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。
干扰素具有抗增殖作用，可能影响胚胎发育，妊娠期禁用。
替比夫定和替诺福韦的妊娠安全级别为B，研究显示高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定能有效降低胎儿HBV宫内感染发生率。阿德福韦酯和恩替卡韦的妊娠安全级别为C，有致畸性或胚胎毒性，如考虑临床应用，应权衡利弊。拉米夫定是近年来广泛应用于临床的抗乙肝病毒药物，迄今已有超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用拉米夫定。由于拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，增加早期胚胎死亡率，因此，妊娠早期不宜使用。推荐在妊娠的后3个月开始使用拉米夫定，对于应答良好者分娩后即可停药，停药后定期检查肝功能及HBV DNA定量。
, 百拇医药
肝硬化患者应在计划妊娠前即开始抗病毒治疗，非肝硬化患者可于妊娠32周或34周开始，持续至分娩，或者至产后4周再根据病情决定是否继续。在乙肝患者接受抗病毒治疗期间，应采用可靠的避孕措施，推荐采用屏障避孕。由于停药后可能出现病毒反跳导致肝炎严重发作，对分娩后停药的患者应密切观察，及时对出现ALT明显升高的患者实施再治疗。
在抗病毒治疗期间若发生意外妊娠，由于终止核苷(酸)类似物治疗可能出现病毒反跳，导致病情复发，甚至加重病情，而且不能排除用药期间已经发生损害胎儿的潜在风险，因此不推荐终止抗病毒药物治疗。对于意外妊娠患者应当明确告知潜在风险，由患者决定继续或终止妊娠。
对于坚持要继续妊娠的孕妇患者，在权衡利弊和患者知情同意情况下，可以考虑在加强观察基础上继续使用或改用拉米夫定或替比夫定治疗；对于男性患者使用拉米夫定或替比夫定期间配偶受孕时，如配偶双方愿意可选择继续妊娠；对于拉米夫定或替比夫定治疗患者，未达到治疗终点却又期望近期生育的患者可考虑在继续治疗时选择是否妊娠。选择妊娠的患者分娩后仍应继续治疗，直至达到治疗终点后才能考虑停药观察。
, 百拇医药
相关
乙肝患者妊娠注意事项
产前检查 尽管目前的数据显示羊膜腔穿刺术并不明显增加母婴传播的风险，但病例数并不多，另外当孕妇的血清为HBsAg阳性时，风险增高。目前亦尚无足够的数据评价绒毛膜绒毛取样检查、前置胎盘、血清 HBeAg( + )或 HBV DNA 高滴度是否增加母婴传播的风险。因此，对乙肝孕妇最好谨慎地选择非侵入性检查(如磁共振成像)，尽量避免射线、造影剂等摄入，影响胎儿发育及健康。
分娩方式 HBsAg阳性孕妇分娩时产道混合液中绝大部分可测到HBsAg，这一环境为HBV传播创造了适宜条件，产时是HBV母婴传播的主要途径。有足够的数据显示阴道分娩或宫内胎儿监护手段存在HBV传播的风险，故不推荐。有研究者发现自然分娩时母亲血液渗透给婴儿的量较剖宫产时明显增多，因此提出通过剖宫产减少HBV母婴传播，但尚未得到证实。总之，具体分娩方式应根据孕妇个体情况选择应尽量做到缩短产程、减少出血、保证胎盘的完整性、减少新生儿暴露于母血的机会。
, 百拇医药
母乳喂养 乙肝妇女的乳汁中可检测到HBsAg，是否经哺乳传播与母体病毒载量及新生儿免疫预防相关。有研究提示慢性HBV携带者所生的婴儿在接受正规的被动和主动全程联合免疫的情况下，母乳喂养不增加婴儿HBV感染率。但要注意，母亲的乳头不能有破口，婴儿的口腔里不能有溃疡，婴儿的消化功能应该正常。
另外，如果母亲在产后需要继续抗病毒治疗时，应谨慎决定是否哺乳，恩替卡韦、替比夫定和拉米夫定等抗病毒药物都可经乳汁排泄，这些药物在哺乳期对新生儿的安全性尚未得到证实。
结语
乙肝患者合并妊娠的药学监护是一个连续、动态的过程，包括孕前、孕期及产后的密切监测与科学治疗。在临床治疗过程中，医护人员和患者应做到定期监测，待病情稳定并停药后计划妊娠，尽量选择相对安全的抗病毒药物进行治疗，积极对新生儿进行联合免疫，以达到母亲肝炎无活动无进展、婴儿无HBV感染的主要治疗目标。, 百拇医药(■刘心霞 杨勇(四川省人民医院药学部临床药学科))
乙肝患者妊娠的主要治疗目标是母亲肝炎无活动无进展，婴儿无HBV感染。为达到这一目标，需从定期监测、新生儿免疫、母体抗病毒治疗三个方面努力。
定期监测
全程监测HbsAg、HbeAg、抗-HbeAg、HBV DNA水平以及肝功能、肝脏炎症情况，评估是否存在肝硬化，是否合并感染(HCV或HIV)，是否需要抗病毒治疗。
·对没有明显纤维化，DNA水平较低(HBeAg阳性，HBV DNA≤106copies/ml或HBeAg阴性，HBV DNA≤105copies/ml)的患者，由于病情基本处于稳定阶段，暂无抗病毒治疗指征或指征不明确，治疗难以取得满意疗效，更难以达到治疗终点，可以暂不进行抗病毒治疗并计划妊娠，但应密切监测至分娩后，必要时(ALT/AST明显升高，HBV DNA≥107copies/ml)予抗病毒治疗。妊娠中期监测血生化、凝血功能等，并予对症治疗。
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·对有明显纤维化且DNA水平较高的患者，由于有抗病毒治疗指征，不治疗病情可能进一步活动、发展，并影响妊娠的安全性，应先行抗病毒治疗。若肝功能稳定、达到停药指征，停药并观察3~6个月后可计划妊娠。
·对已发生肝硬化的患者，应先进行抗病毒治疗，如果持续应答，在继续抗病毒治疗的情况下可计划妊娠，并注意全程监测。
新生儿免疫
新生儿免疫分为被动免疫和主动免疫。被动免疫是指在出生后24h内(12h内最佳)注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)100～300IU。由于单纯应用乙肝免疫球蛋白，只能延长乙肝病毒感染的潜伏期，推迟发病时间，缓和感染后的临床症状，对防止转变成携带者有效，但不能从根本上阻止乙肝病毒的感染，因此还需要主动免疫。即在出生后12h内、1月、6月分别接种重组乙肝疫苗10～20μg。
母体治疗
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抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于妊娠期患者而言，抗病毒治疗能够降低母体HBV DNA水平，减少传播风险。由于抗病毒药物可能对妊娠患者和胎儿发育有潜在的风险，因此只有在利益大于风险时才可考虑使用。
目前用于乙肝的抗病毒治疗药物主要包括干扰素和核苷(酸)类，后者包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦。
干扰素具有抗增殖作用，可能影响胚胎发育，妊娠期禁用。
替比夫定和替诺福韦的妊娠安全级别为B，研究显示高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定能有效降低胎儿HBV宫内感染发生率。阿德福韦酯和恩替卡韦的妊娠安全级别为C，有致畸性或胚胎毒性，如考虑临床应用，应权衡利弊。拉米夫定是近年来广泛应用于临床的抗乙肝病毒药物，迄今已有超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用拉米夫定。由于拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，增加早期胚胎死亡率，因此，妊娠早期不宜使用。推荐在妊娠的后3个月开始使用拉米夫定，对于应答良好者分娩后即可停药，停药后定期检查肝功能及HBV DNA定量。
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肝硬化患者应在计划妊娠前即开始抗病毒治疗，非肝硬化患者可于妊娠32周或34周开始，持续至分娩，或者至产后4周再根据病情决定是否继续。在乙肝患者接受抗病毒治疗期间，应采用可靠的避孕措施，推荐采用屏障避孕。由于停药后可能出现病毒反跳导致肝炎严重发作，对分娩后停药的患者应密切观察，及时对出现ALT明显升高的患者实施再治疗。
在抗病毒治疗期间若发生意外妊娠，由于终止核苷(酸)类似物治疗可能出现病毒反跳，导致病情复发，甚至加重病情，而且不能排除用药期间已经发生损害胎儿的潜在风险，因此不推荐终止抗病毒药物治疗。对于意外妊娠患者应当明确告知潜在风险，由患者决定继续或终止妊娠。
对于坚持要继续妊娠的孕妇患者，在权衡利弊和患者知情同意情况下，可以考虑在加强观察基础上继续使用或改用拉米夫定或替比夫定治疗；对于男性患者使用拉米夫定或替比夫定期间配偶受孕时，如配偶双方愿意可选择继续妊娠；对于拉米夫定或替比夫定治疗患者，未达到治疗终点却又期望近期生育的患者可考虑在继续治疗时选择是否妊娠。选择妊娠的患者分娩后仍应继续治疗，直至达到治疗终点后才能考虑停药观察。
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乙肝患者妊娠注意事项
产前检查 尽管目前的数据显示羊膜腔穿刺术并不明显增加母婴传播的风险，但病例数并不多，另外当孕妇的血清为HBsAg阳性时，风险增高。目前亦尚无足够的数据评价绒毛膜绒毛取样检查、前置胎盘、血清 HBeAg( + )或 HBV DNA 高滴度是否增加母婴传播的风险。因此，对乙肝孕妇最好谨慎地选择非侵入性检查(如磁共振成像)，尽量避免射线、造影剂等摄入，影响胎儿发育及健康。
分娩方式 HBsAg阳性孕妇分娩时产道混合液中绝大部分可测到HBsAg，这一环境为HBV传播创造了适宜条件，产时是HBV母婴传播的主要途径。有足够的数据显示阴道分娩或宫内胎儿监护手段存在HBV传播的风险，故不推荐。有研究者发现自然分娩时母亲血液渗透给婴儿的量较剖宫产时明显增多，因此提出通过剖宫产减少HBV母婴传播，但尚未得到证实。总之，具体分娩方式应根据孕妇个体情况选择应尽量做到缩短产程、减少出血、保证胎盘的完整性、减少新生儿暴露于母血的机会。
, 百拇医药
母乳喂养 乙肝妇女的乳汁中可检测到HBsAg，是否经哺乳传播与母体病毒载量及新生儿免疫预防相关。有研究提示慢性HBV携带者所生的婴儿在接受正规的被动和主动全程联合免疫的情况下，母乳喂养不增加婴儿HBV感染率。但要注意，母亲的乳头不能有破口，婴儿的口腔里不能有溃疡，婴儿的消化功能应该正常。
另外，如果母亲在产后需要继续抗病毒治疗时，应谨慎决定是否哺乳，恩替卡韦、替比夫定和拉米夫定等抗病毒药物都可经乳汁排泄，这些药物在哺乳期对新生儿的安全性尚未得到证实。
结语
乙肝患者合并妊娠的药学监护是一个连续、动态的过程，包括孕前、孕期及产后的密切监测与科学治疗。在临床治疗过程中，医护人员和患者应做到定期监测，待病情稳定并停药后计划妊娠，尽量选择相对安全的抗病毒药物进行治疗，积极对新生儿进行联合免疫，以达到母亲肝炎无活动无进展、婴儿无HBV感染的主要治疗目标。, 百拇医药(■刘心霞 杨勇(四川省人民医院药学部临床药学科))