“药包材和辅料质量安全”系列报道(全)
“药包材和辅料质量安全”系列报道(全)
药包材和辅料质量是否合格直接影响药品的质量，直接关系广大人民群众用药安全和身体健康。然而，长期以来，对药包材和辅料的监管并没有得到足够的重视，违法违规生产、销售、使用药包材和辅料的行为时有发生，因药包材和辅料质量不合格而引发的药品质量安全问题也时有出现。为进一步强化药包材和辅料监管，保障药包材和辅料产品质量安全，特推出“药包材和辅料质量安全”系列报道如下。
"重药品轻包材"观念亟须扭转
药包材质量的好坏，直接影响着药品质量，关系到公众用药安全。但长期以来，监管部门存在着“重药品、轻包材”的观念，对药包材监管的重要性认识不足，使药包材监管存在空白，在很大程度上影响了药包材质量。
“由于药包材的监管起步相对较晚，法规体系本身还不够完善，法规、规章执行不到位等原因，药包材的安全隐患不容忽视。”江苏省镇江市食品药品监管局法规处的王涤非告诉记者，药包材在生产、使用环节还不同程度地存在着生产管理粗放、质量管理缺位等现象。
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生产使用环节隐患多
江苏省响水县食品药品监管局高旭东告诉记者，药包材虽然按药品管理，但对其生产使用管理仍依照《直接接触药品的药包材料和容器管理办法》、《药包材生产现场考核通则》进行监管，相比药品的GMP认证，药包材在生产、使用环节还存在不少安全隐患。
“生产环节主要表现为洁净空间管理不规范。”高旭东介绍，在药包材生产企业，虽然建有洁净车间，在厂房设施、设备上也基本能满足药包材的生产需要，但是洁净车间的各项指标及作用不清楚，洁净车间各个功能区布局不合理，工人使用、维护洁净车间的基本知识不够，人员的流向和物流混乱，大多数企业使用洁净空间是一种被动行为。同时企业自律意识不强，随着市场竞争加剧，为降低成本，企业随意减少管理人员，有的企业主要岗位的管理人员几乎年年更换，人员流动性过大，管理流于形式。
“检验设备不齐全、检验人员素质不高、检验项目不能做全几乎是大部分药包材企业的通病。”浙江省台州市食品药品监管局安监科长叶兴福说，国家食品药品监管部门自2002年起先后颁布了六辑标准，但由于检验项目较多，涉及专业性强，要求的检测仪器条件高，大多数药包材生产企业检测设备不齐全。再加上员工培训计划针对性不强，药包材生产企业的检验人员大多不具备药包材专门的知识水平与检测能力，企业的检验检测只能委托第三方进行。“这样导致企业原始生产记录简单，缺少检验操作程序，很难依据原始记录追溯产品出现问题的具体环节，致使对产品质量的监控很难实现。”叶兴福说。
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同样，药包材的使用环节存在的安全隐患也不容乐观。高旭东在药品稽查中发现，使用药包材的药品生产企业和医院制剂室在购进药包材时，基本不具备对药包材进行全检的能力，一般只是做一些简单的项目，如【外观】、【规格尺寸】、【微生物限度】等。这些企业虽然制定了验收制度，但操作性不强，验收只是要求对方提供一张资质证明和厂房自检报告书。“有些企业甚至不按要求做药包材与药物的相容性试验。按照原国家食品药品监管局《关于进一步加强药包材监督管理的通知》(国食药监安[2006]306号)要求，药品生产企业应依据所要包装的药品品种、生产工艺特征，按照规定的药物稳定性试验要求做好药包材与药物相容性试验。但是，目前部分企业既不做药包材的留样，也不做药包材与药物的相容性试验。”
更多微小的细节也一定程度威胁着药品的安全，如生产企业在使用药包材的过程中，对未使用完的药包材不注重管理，将药包材成品从车间退回库房后，长期敞开包装封口，重新使用时却不做微生物限度监测，药品质量无法得到保证。
, http://www.100md.com 监管脱节 法规滞后
“药包材的日常监管难点在于审批与监管脱节。”王涤非介绍，目前，药包材是将生产与注册合并在一起的注册证管理，而药包材产品的注册一般是省局负责初审，国家局负责注册发证，因此生产药包材的企业几乎是直接上报省局而不经过市县两级食品药品监管部门。而日常的监管工作又在市县两级，“基层监管部门对药包材生产企业的生产工艺等根本不熟悉，导致基层食品药品监管部门对自己辖区内药包材企业的监管无法做到有的放矢”。
“同时，对药包材生产管理的监督缺乏相关的法规，监管部门没有切实可行的具有操作性的监督检查程序和法律依据。”王涤非认为，《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》只是对使用不合格药包材做出了处罚规定，但对药包材如何判定为不合格、未经过全检的药包材能否按药品一样判定为假药包材、药包材使用单位使用未经检验的药包材(并不一定都是合格)该如何处罚等无明确规定。
据悉，自2002年起，国家先后颁布六辑145份药包材YBB国家标准，目前现行有效的129份。“但是随着新产品、新材料、新方法层出不穷，部分YBB标准显得方法陈旧不合理，可操作性差，难以适应新产品的要求，这对药包材质量造成潜在隐患。”王涤非说，这直接导致药包材企业不按照产品注册时要求的质量体系运行，内部没有形成有效的监督制约机制，企业的质量管理流于形式。
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监管要与时俱进
叶兴福认为，对药包材的监管首先要转变观念。“要重视对药包材、药用辅料的监管，督促企业严格执行质量管理制度，加强日常监管，控制风险源。在具体监管工作中，可借鉴发达国家推行的DMF制度，进一步完善我国药包材的监管。”
DMF制度，即药用原辅料登记备案文件管理制度，其要求药物活性成分、辅料、直接接触药品的包装材料和容器、化学中间体的生产企业，按照规定的生产资料要求和程序，将生产工艺、质量标准、工艺参数一级质量指标等全部技术资料、资源保送到主管部门，供主管部门、客户等在药品注册、生产、监管等过程使用的技术文件管理系统。DMF精髓是把涉及制剂生产的诸多源头环节看成一个整体，将监管触角延伸到整个药品生产质量链条，使制剂生产企业不仅关心自己的内部质量，还要更多地了解其原辅料等整个生产过程和质量。
“同时要进一步加强企业药包材检验检测能力建设。”叶兴福说，我国药包材企业起步晚，规模小，要达到这样的要求还有一个过程。如材料鉴别需要的红外线光谱仪，很少有药包材企业配备。但是，企业应加强一般检测仪器的配备，加强自身检测能力建设，对条件有限实在不能做的项目，如红外、异常毒性试验等可以委托药包材检测机构进行检测。“总之，药包材生产企业对产品必须全检，使用单位也须要按规定做好必须检测的项目，从源头上把好药包材的质量关。”
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高旭东认为，针对药包材企业质量管理人员和检验人员技术力量薄弱的现状，监管部门应加大对企业相关人员的教育培训力度，尤其是药包材标准、检验、药包材与药物相容性试验等方面的培训，提高药包材企业的质量意识、标准意识以及检验检测水平，并对相关岗位人员实行准入制度。 (龚 翔)
人才、设备、标准制约药包材检验
药包材和辅料质量安全系列报道之二——
药包材检验在我国起步较晚。目前，各地食品药品监管部门的药包材检验能力还相当薄弱。随着药品安全越来越受到社会关注，如何进一步提升药包材检验能力已经成为考验各地食品药品监管部门的三道坎。
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第一道坎：
人才制约
“地方药包材检验能力薄弱，主要原因与人员编制的制约分不开。”武汉市食品药品监管局副局长、武汉市药品检验所所长王成学告诉记者，药品检验机构作为事业单位，其人员编制受地方政府的严格控制，大部分药检所现有人员对药品、保健食品、化妆品等产品的检验都不能满足。由于人员有限，对药包材的检验往往是心有余力不足。而增编审批有严格的专业限制。“药包材涉及高分子材料等专业，政府编制审批时，很难单独设置材料类专业的岗位，即便批准，也是从食品、药品等岗位调配。”
事实上，在很多地方，都是药品检验人员干着药包材检验的“活”。一份公开的资料显示，贵州省食品药品检验所2011年6月将原来的药理室更名为药理毒理(药包材)室，检验人员6人，从专业上看，有药学、中药学和药理学。“原来药理室是以生物安全项目为主要任务，更名之后，一下子增加化学、物理、材料等学科的检验技术，面临的困难和问题不少，一直是边干边学。”贵州省食品药品检验所相关负责人说。
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该负责人介绍，现有的药包材检验人员，都是药品检验专业兼职做包材，没有材料物理学项目的检验经验，一切从头学起。“缺乏材料学专业人才，除编制因素外，因为药包材涉及材料物理学专业，该专业到药监系统怎么晋升职称关系到个人的发展前途，这也是一个现实的问题。”
据了解，药检所现有的职称体系是建立在药品检验基础之上的，依次为(中)药师、主管(中)药师、副主任(中)药师、主任(中)药师。药检系统的职称和卫生系统职称属于一个评定系统，非医药学专业的药检系统工作人员评定职称、尤其是副高以上职称，因为岗位不符，无法在医卫系统申报“副高级工程师、高级工程师”等职称。
“现有体制下，事业单位的岗位、工资、福利等待遇都直接与职称挂钩。”这也是基层药品检验机构很难招到高素质药包材检验人员的一个主要因素。
第二道坎：
硬件制约
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“现在对药包材检验的投入主要还集中在国家、省级层面，地市一级很少投入。”陕西省宝鸡市食品药品检验所所长张春科告诉记者，《直接接触药品的包装材料和容器的管理办法》规定，国家和省级药监部门对药包材的生产、使用组织抽查检验，“是省级药品检验机构发展的依据”。
但是，受地方药包材产业以及医药产业发展的制约，全国省级药品检验机构的药包材检验能力发展水平参差不齐。整体上，长三角、珠三角由于产业发展水平相对较高，其药包材检验检测水平处于稳步发展阶段，而中西部地区由于产业发展缓慢，导致药包材的检验检测能力较为落后。
如何指导各地充分发挥资源的最大作用，加强药包材检验检测能力与水平建设？2013年6月，中国食品药品检定研究院副院长王云鹤在首届全国药包材与药用辅料检验检测技术研讨会上指出，“对于省级机构应主要针对本辖区注册、委托产品的监测需求购买设备，构建满足自身特色产品的重点实验室。构建具有专业特长和技术实力的检验机构，着力提高实验室检验专业化水平，培育出检验检测强项，要做专、做精、做出区域特色。这样在满足本区域监管需要的同时，也有侧重，避免人员和仪器的资源浪费。”
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但是，全国药包材检验检测发展
极不平衡，部分省市设备相对落后、专业人员少，检验经验不足，仍不能满足6辑药包材标准检验任务的要求。
为推进中西部地区药包材检验检测能力发展，2010年，原国家食品药品监管局为中西部地区配置了一批药包材检测仪器，与拿到仪器之初的欣喜相比，很多地方是面对仪器闲置的尴尬：给中西部配备的药包材检验仪器，有的超前于标准规定所用的检验仪器，导致无法按照现有标准检验。如水蒸气透过量和氧气透过量的测定，标准规定用被式法和压差法，而国家给中西部配备的仪器mocoon透湿仪和透氧仪是用等压法。线热膨胀系数测定仪未配置相关的切割、打磨仪器，而这些配套的辅助设备，尤其是打磨仪器市场上无法买到，导致仪器闲置。
第三道坎：
标准制约
“和药品检验相比，药包材的检验开展较晚，技术比较新，标准方法都存在一定的问题。”海南省药品检验所副所长王巨才说，如乙醛测定，需提供四氟乙烯涂覆的橡胶塞，市面上根本买不到。同时，缺乏可操作性强的药包材检验技术规范，缺乏药包材检验仪器和检验方法SOP，缺乏药包材红外对照图谱，使检验工作陷入被动。
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王巨才介绍，药包材国家标准中，48个品种标准【鉴别】项应用红外对照图谱。“红外图谱在药包材检测中主要达到两个目的，一是原材料的定性鉴别，二是产品配方均一性的检查。但是，由于目前还没有建立标准中规定的红外对照图谱，很多产品没法检测。”
“现有的标准中也有不合理的地方，不便于实际检测操作。”湖北省药品检验研究院刘晓峰说，如按聚丙烯输液瓶质量标准进行细菌内毒素检查，其中“浸提介质”就存在问题。标准规定浸提介质为水，但是没有明确是蒸馏水、灭菌注射用水还是细菌内毒素检查用水。按《中国药典》附录“细菌内毒素检查法”规定，凝胶法试验所用水应为细菌内毒素检查用水，其内毒素含量小于0.015EU/mL。而聚丙烯输液瓶质量标准却规定，“依法检查，本品含内毒素的量应不超过0.25 EU/mL”。
此外，检验标准的针对性也不强。根据药品安全性的要求，药包材的标准应建立在与药品安全性有关检验项目上，但实际上，有的检验项目明显不符合药包材与药品安全的重要关联性。如卤化丁基胶塞刺落屑项上，国家标准为20粒/10个，而注射剂进入医院以后，如果一瓶有一个刺落屑，就会造成强烈的输液反应。
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“这是药包材标准亟待提高的地方。”王巨才说，药包材安全是药品安全不可或缺的条件。 (龚 翔)
药包材与药物要“和谐共处”
药包材和辅料质量安全系列报道之三——
“药包材是药品质量不可分割的一部分。即使生产出来的药品和使用的药包材都是合格的，也不一定能保证包装上市后的药品的安全性。因此，加强药包材与药物相容性研究十分必要。”浙江省台州市食品药品监管局副局长叶兴福说，关注药品质量与安全，不能忽视药包材在药品质量控制上的影响。
, 百拇医药 “如果药品包装材料和容器选用不当，可引起药物活性成分在包装材料上的吸附从而降低药物疗效，或者吸附包装材料的成分释放出一些有害物质，甚至与之发生化学反应，而导致药品的失效，有时还会产生严重的副作用。”叶兴福表示，加强药包材的质量控制，须根据药品的特性和包装材料的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良、自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的材料和容器。“而这种评价药包材性能优劣的方法，就是药包材与药物的相容性试验。”
相容性研究亟待加强
药包材与药物相容性是指一种或一种以上药包材与药物的相互作用、相互适应性。相容性试验是证明包装容器系统与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或产生安全性风险的研究过程。
“药包材与药品的相容性研究是为药品选择包装材料之前，必须检验证实其是否适用于预期用途。”武汉市食品药品监管局副局长、武汉市药品检验所所长王成学说，药包材与药品的相容性试验核心就是保证药品的稳定性。
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王成学介绍，相容性研究主要涉及六个方面：确定接触药品的包装组件，特别是关键包装组件，包括直接与药物和与患者的嘴及鼻黏膜接触的组件；了解分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺等；分别对包装组件，特别是重要包装组件所采用的不同材料进
行提取研究，获得材料相关的组成及工艺信息；进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及制剂中出现的浸出物信息；对可提取物是否超过分析评价阈值及制剂中的浸出物进行安全性评价；对药品与包装材料的相容性进行总结，得出包装容器系统是否适用于药品的结论。
资料显示，目前我国药包材有药用玻璃、金属、陶瓷、橡胶、塑料(容器、片材、膜)及其复合片(膜)等五大类60多个直接接触药品的包装材料和容器品种。虽然最近几年在国际化的影响、市场需求的推动及国家相关政策的支持下，药品包装材料有了很大的发展，但是，对于药品与药包材的相容性研究，明显落后于发达国家。
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欧盟EMA于2005年发布了塑料包装材料与药物相容性研究指导原则，主要阐述了塑料包装材料的申报资料要求。美国FDA于1995年公布药用容器及瓶盖系统指南，1998年公布了定量吸入剂和干粉吸入剂的工业指南。我国在对于直接接触药品的包装材料或容器的相容性研究方面，只是要求药品生产企业必须依据《中国药典》附录中有关药物稳定性试验指导原则，以及国家食品药品监管局试行标准YBB00142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》，并根据试验结果对包装印刷企业生产的药包材进行严格的审核，选择适当的包装形式与包装材料，没有涉及具体的药包材品种类别。直到2012年9月，原国家食品药品监管局出台《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》，该指导原则对药物相容性试验的研究思路及具体步骤都做出明确要求，这对于我国药品包装材料的相容性研究起到了推动作用。
贯穿药品质量控制全程
“药品与包装容器系统的相容性研究，应在药品研发初期或是包装容器系统组件的选择阶段就开始进行，并贯穿药品研发整个过程及药品上市后质量控制全程。”叶兴福说，药品在研发之初，应对包装容器系统组件所用材料进行安全性评估，并通过初步的稳定性试验考察包装容器系统对药品稳定性的影响以及药品包装材料对制剂活性成分与功能性辅料的吸附等，决定是否使用该包装材料。然后再经过加速试验和长期稳定性试验确认包装容器系统可以确保药品的质量稳定，并于药品的相容性良好，或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。药品上市后，也要对药包材是否影响药品质量进行全程监控。
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“如果不出现特殊情况，药品与药包材应该相对固定‘捆绑’在一起。”陕西省宝鸡市食品药品检验所所长张春科说，之所以强调固定，是因为即使是同一类材料的药包材，由于生产厂家的不同，可能由于原材料采购来源、生产工艺等不同，造成对药品质量稳定性的影响。
有研究表明，部分药包材企业生产的玻璃输液瓶灌装氯化钠注射液经过灭菌周期后，氯化钠注射液的pH值由5.5上升到7.8，但是，试验中，也有部分企业生产的玻璃瓶并没有出现pH值明显升高的情况。
“药品包装材料存在的安全问题主要包括玻璃(安瓿和西林瓶)折断力不合格、断面不平整以及胶塞影响头孢类抗生素的浊度等等。这主要与企业的工艺相对落后，包装材料本身的材质较差有关。”
切实落实企业责任
“进行药品与药包材相容性研究，药品生产企业是实施者。”中国医药包装协会相关负责人介绍，药品生产企业在进行药品研究和生产等活动中，受市场因素的影响，常常会涉及到更换药包材的情况。
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陕西省康惠医药公司董事长王延龄说，企业经常遇到下列情况：药包材、药物的来源改变或变更；药包材、药物的生产技术条件、生产工艺改变；药包材的配方、工艺、初级原料变动有可能影响药物的功能；在药物的有效期内，有现象表明药物的性能发生变化；药物的用途增加或改变；药包材与新药一并审批；经长期使用，发现药包材对特定药物产生不良影响等。面对这些情况，企业应及时进行药包材与药物的相容性研究。
“做药包材与药物的相容性研究，并不是所有的企业都能胜任。”王延龄说，国内现有4600多家药品生产企业，绝大多数属于中小企业，这些企业现有的检验检测设备、人员素质等都不能满足相关药包材相容性研究的要求。
“只要不是注射剂等高风险品种，药品生产企业在更换药包材时，一般都是采用直接在市场上采购有批准文号的同类材质的药包材，这是当前药品生产企业明显忽视药包材相容性研究的普遍表现，亟须通过完善法规建设、加强中小企业检验检测能力来促进药包材相容性研究的发展。”叶兴福说。
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药包材与药品相容性试验的原则
一、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。
二、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、 无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其他包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。
三、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。
四、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性；包装单元形成时，能适合特定的包装设备；包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目；药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)；同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性；对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力；所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)进行实验；所有样品均为上市包装；所有试验均应至少取3个不同的批号。
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(赵宗祥 辑) (龚 翔)
药用辅料标准亟待完善
药包材和辅料质量安全系列报道之四——
药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。
“由于过去认为辅料是没有活性的、安全无毒的成分，故忽视了药用辅料质量标准的研究。”全国医药技术市场协会药用辅料技术推广专业委员会主任宋民宪说，近几年，随着辅料引发的药害事件的发生，科学合理制定药用辅料标准显得尤为重要。
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辅料安全越来越被重视
宋民宪介绍，我国药品研发生产领域对于药用辅料安全性的认识，经历了从不重视到重视的过程，“这种认识的变化，从药用辅料定义的转变可以看出。”
资料显示，随着国家食品药品监管部门对药品标准的提高，药用辅料的安全性也日益被提到重要位置。
辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂——这是《药品管理法》对药用辅料的定义。
2000年版的《中国药典》在凡例中规定：制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。辅料品种与用量应当无害，不影响疗效和降低制剂的生物利用度，药典规定的检验方法无干扰。
宋民宪介绍，在2010年版《中国药典》中，关于药用辅料的定义是：“生产药品和调配处方所使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分外，在安全性方面进行了合理评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。”就是说，药用辅料同药物活性成分一样全程参与了体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，其安全性直接影响到药物制剂的安全性。
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中国药科大学教授涂家生在首届全国药包材与药用辅料检验检测技术研讨会上指出，药用辅料影响药物的溶解度、药品的溶出度、释放度、稳定性，对药品的有效性和安全性至关重要。
辅料标准研究一直是“配角”
长期以来，药用辅料在药品标准的研究上一直处于“配角”地位。武汉千里明药业有限公司副总经理鄢旭明说，作为国家药品法定标准的《中国药典》，对药用辅料的收载也不尽“人意”。
事实上，我国辅料标准制定研究工作确实起步较晚，1977 版《中国药典》开始收载辅料，当时品种很少，只有石蜡、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等有限几个品种。1990版《中国药典》收载31种，1995年版《中国药典》收载48种，2000 版《中国药典》收载62种， 2005年版《中国药典》收载72 种，2010年版《中国药典》收载132种，按药用辅料用途分为45类，首次增订对药用辅料的通用要求。
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“据不完全统计，我国药品生产企业常用的辅料有543种， 2010年版《中国药典》收载的品种虽然占总数近25%，但是与欧美国家50%的占比而言，仍有很大差距。”鄢旭明说，与2005年版《中国药典》收载品种相比，2010年版收载品种增加近一倍。“因标准缺乏引发的药品安全事件是研究、制定药用辅料标准加速的直接原因。”
2006年，“齐二药事件”造成9人死亡，直接原因是红外鉴别不易区别丙二醇和二甘醇。
2006年发生的“鱼腥草事件”，其原因是厂家为降低成本使用纯度较低的油酸原料进行生产吐温—80，并用双氧水进行脱色，当时并没有针对双氧水的检测项目。
2011年发生的“塑化剂事件”，缺少邻苯二甲酸酯类增塑剂测定方法。
2012年地沟油代替大豆油制作抗生素中间体事件，也是因为缺少地沟油和大豆油的鉴别方法。
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来自国家药典委的消息，2012年，国家药典委印发“关于落实《中国药典》2015年版辅料品种增修订任务的通知”指出，将共计落实387个辅料标准和8 个附录的增修订工作。
“我们业内得到的消息，2015年版《中国药典》至少将收载300个辅料的标准，全国20多个药品检验机构都在参与这项工作，今年年底能完成标准制定计划。”湖南尔康制药有限公司副总经理王向锋说。
确保药品安全完善辅料标准
“虽然2010版《中国药典》收载药用辅料品种大幅增加，但是，要从根本上改变我国药用辅料标准滞后的现状，还需要进一步努力。”王向峰说，目前药用辅料的标准应针对药品安全性进一步完善。
王向峰说，现行辅料药用标准中普遍未制定反应辅料性能的指标，“虽然对辅料的功能性评价是一个很复杂的事情，但是，也应在一致性要求下，针对药品的给药途径，提升某方面的标准”。如羧甲淀粉钠作为片剂和胶囊剂的崩解剂已被广泛应用于口服药物的制剂生产中，其主要机理是通过快速吸水使药物在较短的时间内显著溶胀，进而起到崩解的作用，但是在药典标准中羧甲淀粉钠的吸水膨胀度并未作为其质量标准的一个检测指标。
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“药用辅料行业发展极为迅速，新药用辅料品种不断涌现，缺乏药用辅料的法定标准成为制约我国药物制剂行业发展的瓶颈。新型辅料标准的研究应进一步加强。”王向峰说，如甲壳素，它经化学修饰能生产多种衍生物，其部分脱乙酰化可得到甲壳胺，完全脱乙酰化可得到壳聚糖，是一种很有应用价值的新型药用辅料，但是，其质量标准却没有研究制定。
鄢旭明指出，目前《中国药典》中，辅料品种项下内容包括化学名、汉语拼音、英文名称、分子式、CAS号、性状、鉴别、检查、含量测定、类别、贮藏等项目，却缺少配伍禁忌、相互作用或使用注意事项等项目，对使用环节缺乏指导和提示。如硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂得到广泛使用，但它与强酸溶液、可溶性铁盐以及一些金属如铝、汞和锌等有配伍禁忌，如果在乳膏剂配方中其他物料含有可溶性铁盐，会引起乳膏颜色的改变；在制剂中如与95%的乙醇混合时，会产生沉淀。
“药用辅料标准亟须进一步规范。”宋民宪说，除《中国药典》收载的药用辅料，目前受国家认可的药用辅料标准还包括：省级药品标准、食品和化妆品用途的国家标准、国外药典标准。药用辅料部分无批准文号且国家和省多头审批的格局，使得药用辅料在使用环节难以统一。
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据了解，药品生产企业使用的辅料执行的标准不统一，有药品标准，有食品标准，有化工产品标准，有化妆品标准，还有其他标准。一些例如色素、矫味剂、助溶剂等辅料，包括一些极个别药品使用的较冷门的辅料，都存在类似问题。
“这就需要国家药品监督管理部门对地方标准进行整顿和再评价，对批准文号进行规范和统一换发，形成统一的标准。”宋民宪说，只有这样，药用辅料才能健康发展。 (龚 翔)
辅料分类管理势在必行
药包材和辅料质量安全系列报道之五——
, 百拇医药 “长期以来，辅料被视为惰性物质，并没有引起药品生产企业甚至监管部门的重视。”全国医药技术市场协会药用辅料技术推广委员会宋民宪告诉记者，这种忽视辅料对于药品安全重要性的错误观念，是近年来我国药品安全领域药害事件频发的重要因素之一。
宋民宪告诉记者，“齐二药事件”发生后，我国虽然加强了对药用辅料的监管，但是由于相关法规的滞后和相关标准的缺失，药品安全依然深陷辅料“怪圈”，2012年的铬超标胶囊事件，再一次为如何科学监管药用辅料敲响了警钟。
“无论从药品的有效性还是安全性来说，药用辅料的地位和作用与药品的活性成分都是同等重要的，各种辅料在药品生产中的作用也有轻重缓急，如果不加分类进行科学管理，必然会存在隐患。”宋民宪指出，辅料的监管应通过对不同药用辅料的风险程度进行评估，加快推进药用辅料分类管理，通过分类管理，逐步完善辅料的标准和监管体制。
标准缺失制约分类管理
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药用辅料的分类方法很多，目前行业内比较通行的是从来源、给药途径、作用和用途等进行分类。按来源分类，可以分为天然物、半天然物和全合成物；按给药途径可分为口服、注射、其他方式给药(黏膜、经皮或局部给药、经皮或口腔吸入给药和眼部给药)等；按作用和用途可分为溶剂、抛射剂、增溶剂等。
对于药用辅料的分类管理，原国家食品药品监管局在《加强药用辅料监督管理的有关规定》中明确提出，“对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案”。
“从‘安全风险较高’来考量，我们监管部门对药品的高风险品种范围一直是血液制品、疫苗、注射剂等，那么，在药用辅料中安全风险较高的肯定就是注射用药用辅料。”宋民宪说，注射剂在临床应用时，均以液体状态直接注射进人体组织、血管或器官内，吸收快，作用迅速，一旦注射剂的成分中辅料出现质量问题，就会迅速对机体产生不可逆的损伤，危害程度很大。“事实上，常用的注射药用辅料有100多种，但是，注射级标准目前才
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10多种，非注射级药用辅料用于注射剂生产，不仅不能满足注射剂发展的需求，而且严重影响了注射剂的安全使用。”
“这并不意味其他给药途径制剂的药用辅料风险小。铬超标胶囊事件给药品监管的警示是低风险品种中也有可能隐藏着高风险。”湖南省尔康药业有限公司副总经理王向峰认为，辅料风险的高低即与其参与生产的剂型密切相关，也与其本身的质量标准相关。
王向峰介绍，焦糖是世界范围内使用最广的色素，其作为药用辅料多用作着色剂。焦糖的生产以碳水化合物，如蔗糖或葡萄糖等为主要原料，采用普通法、苛性亚硫酸法、氨法或亚硫酸铵加热至甜味被破坏制得的暗棕色液体。而以加氨或其铵盐制成的焦糖会产生4—甲基咪唑，这种神经性毒性物质具有强烈的致惊厥作用，能使动物产生超兴奋状，诱发癫痫症，并是一种能够诱发肿瘤的高水平的化学物质。
“但是，国内目前没有焦糖作为药用辅料的相关标准。”王向峰说，从风险管理的角度，实施药用辅料的分类管理，须加快推进药用辅料质量标准建设，加大对低风险品种的高风险点管理，全面管控药用辅料的安全隐患。“否则，处处是风险，如何分类？”
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分类管理须把握关键环节
“药用辅料分类管理的基础是要在对各类辅料进行风险评估的基础上，针对不同的风险级别采取不同的监管措施。”宋民宪说，根据《加强药用辅料监督管理的有关规定》，对药用辅料的分类管理将着眼于从审批管理到生产管理及使用管理的整个过程，其中审批与生产过程是分类管理的关键，要针对这两个阶段对不同风险的药用辅料采取不同的监管措施，确保风险的全面管控。
“首先，现有的注射剂药用辅料必须全部纳入许可管理。”武汉千里明药业有限公司副总经理鄢旭明认为，我国目前注射剂常用药用辅料100多种，大部分都没有注射级标准，分类管理应结合2015年版《中国药典》编制工作，全面完成注射级药用辅料的质量标准建设，所有生产注射剂药用辅料的生产企业都应该依照标准提高质量内控标准，并根据标准，提供相关生物安全性数据，由省级药品监管部门进行审批、注册。
鄢旭明介绍，药用辅料在审批管理上可以分为：未在人体应用过或完全创新的辅料、国外已用作药用辅料但国内未使用过的、曾用于食品添加剂或化妆品但从未用作药用辅料的、已有的药用辅料但使用方法与以往使用方法不同的。
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“上述四类药用辅料中，不同风险级别的药用辅料，应由不同层级的药品监管部门许可。”宋民宪说，未在人体使用或完全创新的辅料、国外已用作药用辅料但国内未使用过的，这两类辅料风险系数比较高，应由国家食品药品监管部门提出相应的注册指导原则，开展安全性评价，并予以注册许可。“后两类，只要不发生给药途径的实质性改变，或者给药途径由高风险制剂向低风险制剂改变，即原辅料应用的最终药物制剂为注射给药途径，改编为口服或者经皮给药，只需向省级食品药品部门备案，不需要提交安全性试验数据。”“如果药用辅料发生由低风险制剂向高风险制剂改变，则应有国家食品药品监管部门受理，按相关要求提交所有的生物安全性试验数据。”
对于生产环节的管理，王向峰认为：我国2005年就颁布《药用辅料生产质量管理规范》，但是由于我国药用辅料生产企业规模小，所以至今未对企业实行强制认证，只是作为推荐性标准。“但是从分类管理的角度，高风险的药用辅料，尤其是注射级的药用辅料生产应该实施强制认证。”
“但是这中间又有很多矛盾。”鄢旭明说，同一药用辅料即可用于高风险制剂药物，也用于低风险制剂药物，并且不同给药途径的同一药用辅料市场价格差别很大。“无论对生产企业、还是对使用企业都有一个成本控制的问题。这就需要企业根据订单的不同灵活安排生产，在不同生产条件要求下进行同一药用辅料的生产。这样也可以较好地管控药用辅料的源头风险。”
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“目前，阻碍药用辅料分类管理的最大困难是标准建设。没有标准，就无法确定风险管控的科学阈值。”宋民宪强调，药用辅料的标准建设已经迫在眉睫。
编后
本组系列报道至本期全部刊发完毕。
药包材与辅料质量的好坏直接影响药品的质量，直接关系公众用药安全和身体健康。但值得关注的是，长期以来，对药包材与辅料监管却不像药品那样重视，“重药品、轻包材辅料”的观念普遍存在。本组系列报道通过采访业内人士，从转变观念强化监管、检验检测、相容性研究、标准完善、分类管理等方面进行了深入报道，以期引起有关部门的重视，进一步强化药包材和辅料监管，切实保障公众用药安全。 (龚 翔)
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完善药用辅料及药包材监管法律
“辅料在药品安全中的作用越来越突出，对其法律法规的完善已成为规范行业发展的重要工作之一。”中国药科大学涂家生教授说，传统观念一直认为，药用辅料应该是在生理和化学上惰性的物质，不参与药品活性成分的反应，但是，随着药品安全性研究的深入，越来越多的证据表明，药用辅料本身有一定的活性，也影响药品的有效性、安全性和质量。
与药用辅料一样，随着可见异物、落屑、有害成分析出等因药包材引发的药品安全事件频出，药包材的安全性也一次次触动公众敏感的神经。
“《药品管理法》修订已列入第十二届人大常委会五年立法规划。我们希望增加药用辅料与药包材的相关内容。”江苏省镇江市食品药品监管局法规处王涤非说，通过完善与两者相关的法律条款，筑牢药品安全的“堤坝”。
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重新定位法律地位
浙江医药高等专科学校副教授姚晓敏说，药用辅料的定义存在缺陷，《药品管理法》中规定药用辅料是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，该定义主要从药用辅料的用途出发，忽略了其更为重要的安全性问题，而实质上，从药用辅料的功能性看，药用辅料是作为一种活性物质参与药品的形成。定义的缺陷带来管理和监管实践的缺位，最终造成药品的安全与质量问题。
目前，药用辅料的地位十分尴尬。虽然国家政策规定药用辅料企业必须先有《药品生产许可证》，但是对于药用辅料的监管又没有完全按照药品的监管来执行。根据《药品管理法》的规定，药用辅料并非药品，不完全适用于药品的法律规范，但药用辅料作为药品不可或缺的一部分经加工后成为药品，又在药品的法律监管范围之内。
王涤非说，辅料的地位并没有被充分地认识。《药品管理法》第四十八条关于“假药”的认定中，没有明确提出因辅料不合格而能被认定为假药，只是模糊地以“规定禁止使用”等泛泛之词对假药的定义进行限制。在第四十九条关于“劣药”的认定，也只是提到“擅自添加辅料”。辅料模糊的定义导致的直接后果就是辅料监管的缺失。
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与药用辅料一样，药包材监管也存在现有法律规定与实际脱节的问题。《药品管理法》第五十二条规定，“对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用”；《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)规定：生产不符合法定标准药包材的，由县级以上药品监督管理部门责令其改正并予以警告。但在实际监管工作中，药监部门对是否符合“法定标准”、是否“不合格”缺乏相应的技术支持和判定依据。
“《药品管理法》及其他规范性文件均未明确对使用未经注册的或不合格药包材的药品的处罚措施。”王涤非说，这种情况导致了药监部门在监督执法中对此类情况的处理因缺乏明确依据而产生监管的随意性。
事实上，由于药包材的不合格，可引起药物活性成分在药包材上的吸附从而降低药品的疗效，或者吸附药包材的成分释放一些有害物质，甚至与之发生化学反应，导致药品污染、失效，抑或产生严重的不良反应。
“要改变药用辅料、药包材困扰药品安全监管尴尬的现状，必须在《药品管理法》进行修订时，完善药用辅料、药包材的相关条款。”药用辅料技术推广专业委员会宋民宪说，现有的《药品管理法》没有药用辅料的监管章节，药包材的章节就3条，太笼统，没有体现出两者在药品安全中的重要地位。
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“要对《药品管理法》现有的条款进行梳理，将不合格药用辅料、药包材使用与假药、劣药的认定进行衔接、完善。”湖南尔康制药有限公司副总经理王向峰表示，通过强化药用辅料、药包材的法律地位，进一步提高药品安全的保障水平。
加快推进标准建设
宋民宪介绍，《药品管理法》第三十二条规定，“药品必须符合国家药品标准”。按这条理解,如果药用辅料的检验结果不符合国家药品标准，那么应按劣药进行处理，但是第四十九条对劣药的认定却对此没有涉及。
“这直接导致药用辅料的使用与质量标准确实存在脱节现象。”王向峰举例说，羟丙纤维素，《中国药典》1990版和2010版收载，标准一直未有变化。《中国药典》2010 版对羟丙甲纤维素规定其黏度范围0.005~0.075Pa.s,但不少药品生产厂家作缓释制剂却需要大大超过该黏度范围的羟丙甲纤维素，有的药品生产厂家甚至需要100Pa.s的黏度。再如《中国药典》2010年版规定微晶纤维素其细度不能通过七号筛的粉末不得过50%,但在生产应用中有部分厂家却需要细度粗的料,要求不能通过七号筛的粉末要超过80%以上。
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统计显示，目前我国对于药用辅料的管理比较松懈。从批准文号来看，目前市场上的辅料有国药准字文号、卫药准字，更多的是各省的地方文号；有些品种有的企业取得了国药准字，有的企业仍是地方文号而有的企业却一直未有文号；地方文号同样是既有药准字号也有食字号。还有一些国内己大量使用的药用辅料如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等既无标准也无批准文号。按原来医药行业行内惯例，无药用标准的可以用食品添加剂或化工原料替代。
王涤非说，《药品管理法》第十一条规定，“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。”但是药用要求究竟是什么却没有明确规定。据原国家食品药品监管局回复浙江省局的，这里的符合药用要求指：已有国家药用标准而未取得药用辅料批准文号的辅料；已有地方(省级)药用标准的辅料；没有国家和地方药用标准而有国家食品标准的用于药品生产的辅料(如色素等)，药品生产企业均应送所在地省级药品检验所按相应标准检验合格后方可用于药品生产。但因为以上关于辅料的解释仅是国家局对浙江省局的复函中所提出，所以其他很多不同省的企业对药品管理法中第十一条的理解仍是不同。
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与药用辅料一样，我国对于药包材的标准建设也是严重滞后，部分药包材存在没有标准品，没有对照品，没有红外图谱等情况。
“这些都需要在《药品管理法》修订时进行完善。”王涤非指出，要从法律的层面对药用辅料、药包材的标准建设进行推进。依靠标准的力量净化市场，做到进入药品的辅料、药包材均有药用执行标准，并建立严格的辅料、药包材质量标准体系，从根本上改变标准不全、标准来源不一、控制项目及指标千差万别的状况，建立全国性的药用辅料、药包材统一标准。
“只有法律衔接紧密，技术支撑完善，药品的安全保障水平才能上新台阶。”宋民宪说，这是《药品管理法》修订中有关药用辅料、药包材不可回避的两个方面。
编后
《药品管理法》于1985年颁布实施，2001年进行过一次修订。该法是我国药品监管的基本法律，自实施以来，在保证药品质量，打击制售假劣药品，保障人民用药安全、有效等方面发挥了重要作用。但随着我国经济体制和社会生活各方面改革的深化，我国在药品研究、生产、经营、使用等方面出现了大量新情况和新问题，现行《药品管理法》已经不能适应现实需要。为了更好地加强药品监督管理，保障人民用药安全，对现行《药品管理法》的修订十分必要，非常重要。为此，国家有关部门进行了深入调研，目前《药品管理法》的第二次修订工作正在紧张进行着。我们坚信，现行《药品管理法》在经过再次修订后，定将给广大人民群众用药安全构筑一道坚固的法律堡垒。 (龚 翔)
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药包材和辅料质量是否合格直接影响药品的质量，直接关系广大人民群众用药安全和身体健康。然而，长期以来，对药包材和辅料的监管并没有得到足够的重视，违法违规生产、销售、使用药包材和辅料的行为时有发生，因药包材和辅料质量不合格而引发的药品质量安全问题也时有出现。为进一步强化药包材和辅料监管，保障药包材和辅料产品质量安全，特推出“药包材和辅料质量安全”系列报道如下。
"重药品轻包材"观念亟须扭转
药包材质量的好坏，直接影响着药品质量，关系到公众用药安全。但长期以来，监管部门存在着“重药品、轻包材”的观念，对药包材监管的重要性认识不足，使药包材监管存在空白，在很大程度上影响了药包材质量。
“由于药包材的监管起步相对较晚，法规体系本身还不够完善，法规、规章执行不到位等原因，药包材的安全隐患不容忽视。”江苏省镇江市食品药品监管局法规处的王涤非告诉记者，药包材在生产、使用环节还不同程度地存在着生产管理粗放、质量管理缺位等现象。
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生产使用环节隐患多
江苏省响水县食品药品监管局高旭东告诉记者，药包材虽然按药品管理，但对其生产使用管理仍依照《直接接触药品的药包材料和容器管理办法》、《药包材生产现场考核通则》进行监管，相比药品的GMP认证，药包材在生产、使用环节还存在不少安全隐患。
“生产环节主要表现为洁净空间管理不规范。”高旭东介绍，在药包材生产企业，虽然建有洁净车间，在厂房设施、设备上也基本能满足药包材的生产需要，但是洁净车间的各项指标及作用不清楚，洁净车间各个功能区布局不合理，工人使用、维护洁净车间的基本知识不够，人员的流向和物流混乱，大多数企业使用洁净空间是一种被动行为。同时企业自律意识不强，随着市场竞争加剧，为降低成本，企业随意减少管理人员，有的企业主要岗位的管理人员几乎年年更换，人员流动性过大，管理流于形式。
“检验设备不齐全、检验人员素质不高、检验项目不能做全几乎是大部分药包材企业的通病。”浙江省台州市食品药品监管局安监科长叶兴福说，国家食品药品监管部门自2002年起先后颁布了六辑标准，但由于检验项目较多，涉及专业性强，要求的检测仪器条件高，大多数药包材生产企业检测设备不齐全。再加上员工培训计划针对性不强，药包材生产企业的检验人员大多不具备药包材专门的知识水平与检测能力，企业的检验检测只能委托第三方进行。“这样导致企业原始生产记录简单，缺少检验操作程序，很难依据原始记录追溯产品出现问题的具体环节，致使对产品质量的监控很难实现。”叶兴福说。
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同样，药包材的使用环节存在的安全隐患也不容乐观。高旭东在药品稽查中发现，使用药包材的药品生产企业和医院制剂室在购进药包材时，基本不具备对药包材进行全检的能力，一般只是做一些简单的项目，如【外观】、【规格尺寸】、【微生物限度】等。这些企业虽然制定了验收制度，但操作性不强，验收只是要求对方提供一张资质证明和厂房自检报告书。“有些企业甚至不按要求做药包材与药物的相容性试验。按照原国家食品药品监管局《关于进一步加强药包材监督管理的通知》(国食药监安[2006]306号)要求，药品生产企业应依据所要包装的药品品种、生产工艺特征，按照规定的药物稳定性试验要求做好药包材与药物相容性试验。但是，目前部分企业既不做药包材的留样，也不做药包材与药物的相容性试验。”
更多微小的细节也一定程度威胁着药品的安全，如生产企业在使用药包材的过程中，对未使用完的药包材不注重管理，将药包材成品从车间退回库房后，长期敞开包装封口，重新使用时却不做微生物限度监测，药品质量无法得到保证。
, http://www.100md.com 监管脱节 法规滞后
“药包材的日常监管难点在于审批与监管脱节。”王涤非介绍，目前，药包材是将生产与注册合并在一起的注册证管理，而药包材产品的注册一般是省局负责初审，国家局负责注册发证，因此生产药包材的企业几乎是直接上报省局而不经过市县两级食品药品监管部门。而日常的监管工作又在市县两级，“基层监管部门对药包材生产企业的生产工艺等根本不熟悉，导致基层食品药品监管部门对自己辖区内药包材企业的监管无法做到有的放矢”。
“同时，对药包材生产管理的监督缺乏相关的法规，监管部门没有切实可行的具有操作性的监督检查程序和法律依据。”王涤非认为，《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》只是对使用不合格药包材做出了处罚规定，但对药包材如何判定为不合格、未经过全检的药包材能否按药品一样判定为假药包材、药包材使用单位使用未经检验的药包材(并不一定都是合格)该如何处罚等无明确规定。
据悉，自2002年起，国家先后颁布六辑145份药包材YBB国家标准，目前现行有效的129份。“但是随着新产品、新材料、新方法层出不穷，部分YBB标准显得方法陈旧不合理，可操作性差，难以适应新产品的要求，这对药包材质量造成潜在隐患。”王涤非说，这直接导致药包材企业不按照产品注册时要求的质量体系运行，内部没有形成有效的监督制约机制，企业的质量管理流于形式。
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监管要与时俱进
叶兴福认为，对药包材的监管首先要转变观念。“要重视对药包材、药用辅料的监管，督促企业严格执行质量管理制度，加强日常监管，控制风险源。在具体监管工作中，可借鉴发达国家推行的DMF制度，进一步完善我国药包材的监管。”
DMF制度，即药用原辅料登记备案文件管理制度，其要求药物活性成分、辅料、直接接触药品的包装材料和容器、化学中间体的生产企业，按照规定的生产资料要求和程序，将生产工艺、质量标准、工艺参数一级质量指标等全部技术资料、资源保送到主管部门，供主管部门、客户等在药品注册、生产、监管等过程使用的技术文件管理系统。DMF精髓是把涉及制剂生产的诸多源头环节看成一个整体，将监管触角延伸到整个药品生产质量链条，使制剂生产企业不仅关心自己的内部质量，还要更多地了解其原辅料等整个生产过程和质量。
“同时要进一步加强企业药包材检验检测能力建设。”叶兴福说，我国药包材企业起步晚，规模小，要达到这样的要求还有一个过程。如材料鉴别需要的红外线光谱仪，很少有药包材企业配备。但是，企业应加强一般检测仪器的配备，加强自身检测能力建设，对条件有限实在不能做的项目，如红外、异常毒性试验等可以委托药包材检测机构进行检测。“总之，药包材生产企业对产品必须全检，使用单位也须要按规定做好必须检测的项目，从源头上把好药包材的质量关。”
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高旭东认为，针对药包材企业质量管理人员和检验人员技术力量薄弱的现状，监管部门应加大对企业相关人员的教育培训力度，尤其是药包材标准、检验、药包材与药物相容性试验等方面的培训，提高药包材企业的质量意识、标准意识以及检验检测水平，并对相关岗位人员实行准入制度。 (龚 翔)
人才、设备、标准制约药包材检验
药包材和辅料质量安全系列报道之二——
药包材检验在我国起步较晚。目前，各地食品药品监管部门的药包材检验能力还相当薄弱。随着药品安全越来越受到社会关注，如何进一步提升药包材检验能力已经成为考验各地食品药品监管部门的三道坎。
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第一道坎：
人才制约
“地方药包材检验能力薄弱，主要原因与人员编制的制约分不开。”武汉市食品药品监管局副局长、武汉市药品检验所所长王成学告诉记者，药品检验机构作为事业单位，其人员编制受地方政府的严格控制，大部分药检所现有人员对药品、保健食品、化妆品等产品的检验都不能满足。由于人员有限，对药包材的检验往往是心有余力不足。而增编审批有严格的专业限制。“药包材涉及高分子材料等专业，政府编制审批时，很难单独设置材料类专业的岗位，即便批准，也是从食品、药品等岗位调配。”
事实上，在很多地方，都是药品检验人员干着药包材检验的“活”。一份公开的资料显示，贵州省食品药品检验所2011年6月将原来的药理室更名为药理毒理(药包材)室，检验人员6人，从专业上看，有药学、中药学和药理学。“原来药理室是以生物安全项目为主要任务，更名之后，一下子增加化学、物理、材料等学科的检验技术，面临的困难和问题不少，一直是边干边学。”贵州省食品药品检验所相关负责人说。
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该负责人介绍，现有的药包材检验人员，都是药品检验专业兼职做包材，没有材料物理学项目的检验经验，一切从头学起。“缺乏材料学专业人才，除编制因素外，因为药包材涉及材料物理学专业，该专业到药监系统怎么晋升职称关系到个人的发展前途，这也是一个现实的问题。”
据了解，药检所现有的职称体系是建立在药品检验基础之上的，依次为(中)药师、主管(中)药师、副主任(中)药师、主任(中)药师。药检系统的职称和卫生系统职称属于一个评定系统，非医药学专业的药检系统工作人员评定职称、尤其是副高以上职称，因为岗位不符，无法在医卫系统申报“副高级工程师、高级工程师”等职称。
“现有体制下，事业单位的岗位、工资、福利等待遇都直接与职称挂钩。”这也是基层药品检验机构很难招到高素质药包材检验人员的一个主要因素。
第二道坎：
硬件制约
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“现在对药包材检验的投入主要还集中在国家、省级层面，地市一级很少投入。”陕西省宝鸡市食品药品检验所所长张春科告诉记者，《直接接触药品的包装材料和容器的管理办法》规定，国家和省级药监部门对药包材的生产、使用组织抽查检验，“是省级药品检验机构发展的依据”。
但是，受地方药包材产业以及医药产业发展的制约，全国省级药品检验机构的药包材检验能力发展水平参差不齐。整体上，长三角、珠三角由于产业发展水平相对较高，其药包材检验检测水平处于稳步发展阶段，而中西部地区由于产业发展缓慢，导致药包材的检验检测能力较为落后。
如何指导各地充分发挥资源的最大作用，加强药包材检验检测能力与水平建设？2013年6月，中国食品药品检定研究院副院长王云鹤在首届全国药包材与药用辅料检验检测技术研讨会上指出，“对于省级机构应主要针对本辖区注册、委托产品的监测需求购买设备，构建满足自身特色产品的重点实验室。构建具有专业特长和技术实力的检验机构，着力提高实验室检验专业化水平，培育出检验检测强项，要做专、做精、做出区域特色。这样在满足本区域监管需要的同时，也有侧重，避免人员和仪器的资源浪费。”
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但是，全国药包材检验检测发展
极不平衡，部分省市设备相对落后、专业人员少，检验经验不足，仍不能满足6辑药包材标准检验任务的要求。
为推进中西部地区药包材检验检测能力发展，2010年，原国家食品药品监管局为中西部地区配置了一批药包材检测仪器，与拿到仪器之初的欣喜相比，很多地方是面对仪器闲置的尴尬：给中西部配备的药包材检验仪器，有的超前于标准规定所用的检验仪器，导致无法按照现有标准检验。如水蒸气透过量和氧气透过量的测定，标准规定用被式法和压差法，而国家给中西部配备的仪器mocoon透湿仪和透氧仪是用等压法。线热膨胀系数测定仪未配置相关的切割、打磨仪器，而这些配套的辅助设备，尤其是打磨仪器市场上无法买到，导致仪器闲置。
第三道坎：
标准制约
“和药品检验相比，药包材的检验开展较晚，技术比较新，标准方法都存在一定的问题。”海南省药品检验所副所长王巨才说，如乙醛测定，需提供四氟乙烯涂覆的橡胶塞，市面上根本买不到。同时，缺乏可操作性强的药包材检验技术规范，缺乏药包材检验仪器和检验方法SOP，缺乏药包材红外对照图谱，使检验工作陷入被动。
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王巨才介绍，药包材国家标准中，48个品种标准【鉴别】项应用红外对照图谱。“红外图谱在药包材检测中主要达到两个目的，一是原材料的定性鉴别，二是产品配方均一性的检查。但是，由于目前还没有建立标准中规定的红外对照图谱，很多产品没法检测。”
“现有的标准中也有不合理的地方，不便于实际检测操作。”湖北省药品检验研究院刘晓峰说，如按聚丙烯输液瓶质量标准进行细菌内毒素检查，其中“浸提介质”就存在问题。标准规定浸提介质为水，但是没有明确是蒸馏水、灭菌注射用水还是细菌内毒素检查用水。按《中国药典》附录“细菌内毒素检查法”规定，凝胶法试验所用水应为细菌内毒素检查用水，其内毒素含量小于0.015EU/mL。而聚丙烯输液瓶质量标准却规定，“依法检查，本品含内毒素的量应不超过0.25 EU/mL”。
此外，检验标准的针对性也不强。根据药品安全性的要求，药包材的标准应建立在与药品安全性有关检验项目上，但实际上，有的检验项目明显不符合药包材与药品安全的重要关联性。如卤化丁基胶塞刺落屑项上，国家标准为20粒/10个，而注射剂进入医院以后，如果一瓶有一个刺落屑，就会造成强烈的输液反应。
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“这是药包材标准亟待提高的地方。”王巨才说，药包材安全是药品安全不可或缺的条件。 (龚 翔)
药包材与药物要“和谐共处”
药包材和辅料质量安全系列报道之三——
“药包材是药品质量不可分割的一部分。即使生产出来的药品和使用的药包材都是合格的，也不一定能保证包装上市后的药品的安全性。因此，加强药包材与药物相容性研究十分必要。”浙江省台州市食品药品监管局副局长叶兴福说，关注药品质量与安全，不能忽视药包材在药品质量控制上的影响。
, 百拇医药 “如果药品包装材料和容器选用不当，可引起药物活性成分在包装材料上的吸附从而降低药物疗效，或者吸附包装材料的成分释放出一些有害物质，甚至与之发生化学反应，而导致药品的失效，有时还会产生严重的副作用。”叶兴福表示，加强药包材的质量控制，须根据药品的特性和包装材料的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良、自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的材料和容器。“而这种评价药包材性能优劣的方法，就是药包材与药物的相容性试验。”
相容性研究亟待加强
药包材与药物相容性是指一种或一种以上药包材与药物的相互作用、相互适应性。相容性试验是证明包装容器系统与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或产生安全性风险的研究过程。
“药包材与药品的相容性研究是为药品选择包装材料之前，必须检验证实其是否适用于预期用途。”武汉市食品药品监管局副局长、武汉市药品检验所所长王成学说，药包材与药品的相容性试验核心就是保证药品的稳定性。
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王成学介绍，相容性研究主要涉及六个方面：确定接触药品的包装组件，特别是关键包装组件，包括直接与药物和与患者的嘴及鼻黏膜接触的组件；了解分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺等；分别对包装组件，特别是重要包装组件所采用的不同材料进
行提取研究，获得材料相关的组成及工艺信息；进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及制剂中出现的浸出物信息；对可提取物是否超过分析评价阈值及制剂中的浸出物进行安全性评价；对药品与包装材料的相容性进行总结，得出包装容器系统是否适用于药品的结论。
资料显示，目前我国药包材有药用玻璃、金属、陶瓷、橡胶、塑料(容器、片材、膜)及其复合片(膜)等五大类60多个直接接触药品的包装材料和容器品种。虽然最近几年在国际化的影响、市场需求的推动及国家相关政策的支持下，药品包装材料有了很大的发展，但是，对于药品与药包材的相容性研究，明显落后于发达国家。
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欧盟EMA于2005年发布了塑料包装材料与药物相容性研究指导原则，主要阐述了塑料包装材料的申报资料要求。美国FDA于1995年公布药用容器及瓶盖系统指南，1998年公布了定量吸入剂和干粉吸入剂的工业指南。我国在对于直接接触药品的包装材料或容器的相容性研究方面，只是要求药品生产企业必须依据《中国药典》附录中有关药物稳定性试验指导原则，以及国家食品药品监管局试行标准YBB00142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》，并根据试验结果对包装印刷企业生产的药包材进行严格的审核，选择适当的包装形式与包装材料，没有涉及具体的药包材品种类别。直到2012年9月，原国家食品药品监管局出台《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则(试行)》，该指导原则对药物相容性试验的研究思路及具体步骤都做出明确要求，这对于我国药品包装材料的相容性研究起到了推动作用。
贯穿药品质量控制全程
“药品与包装容器系统的相容性研究，应在药品研发初期或是包装容器系统组件的选择阶段就开始进行，并贯穿药品研发整个过程及药品上市后质量控制全程。”叶兴福说，药品在研发之初，应对包装容器系统组件所用材料进行安全性评估，并通过初步的稳定性试验考察包装容器系统对药品稳定性的影响以及药品包装材料对制剂活性成分与功能性辅料的吸附等，决定是否使用该包装材料。然后再经过加速试验和长期稳定性试验确认包装容器系统可以确保药品的质量稳定，并于药品的相容性良好，或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。药品上市后，也要对药包材是否影响药品质量进行全程监控。
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“如果不出现特殊情况，药品与药包材应该相对固定‘捆绑’在一起。”陕西省宝鸡市食品药品检验所所长张春科说，之所以强调固定，是因为即使是同一类材料的药包材，由于生产厂家的不同，可能由于原材料采购来源、生产工艺等不同，造成对药品质量稳定性的影响。
有研究表明，部分药包材企业生产的玻璃输液瓶灌装氯化钠注射液经过灭菌周期后，氯化钠注射液的pH值由5.5上升到7.8，但是，试验中，也有部分企业生产的玻璃瓶并没有出现pH值明显升高的情况。
“药品包装材料存在的安全问题主要包括玻璃(安瓿和西林瓶)折断力不合格、断面不平整以及胶塞影响头孢类抗生素的浊度等等。这主要与企业的工艺相对落后，包装材料本身的材质较差有关。”
切实落实企业责任
“进行药品与药包材相容性研究，药品生产企业是实施者。”中国医药包装协会相关负责人介绍，药品生产企业在进行药品研究和生产等活动中，受市场因素的影响，常常会涉及到更换药包材的情况。
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陕西省康惠医药公司董事长王延龄说，企业经常遇到下列情况：药包材、药物的来源改变或变更；药包材、药物的生产技术条件、生产工艺改变；药包材的配方、工艺、初级原料变动有可能影响药物的功能；在药物的有效期内，有现象表明药物的性能发生变化；药物的用途增加或改变；药包材与新药一并审批；经长期使用，发现药包材对特定药物产生不良影响等。面对这些情况，企业应及时进行药包材与药物的相容性研究。
“做药包材与药物的相容性研究，并不是所有的企业都能胜任。”王延龄说，国内现有4600多家药品生产企业，绝大多数属于中小企业，这些企业现有的检验检测设备、人员素质等都不能满足相关药包材相容性研究的要求。
“只要不是注射剂等高风险品种，药品生产企业在更换药包材时，一般都是采用直接在市场上采购有批准文号的同类材质的药包材，这是当前药品生产企业明显忽视药包材相容性研究的普遍表现，亟须通过完善法规建设、加强中小企业检验检测能力来促进药包材相容性研究的发展。”叶兴福说。
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药包材与药品相容性试验的原则
一、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。
二、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、 无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其他包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。
三、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。
四、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性；包装单元形成时，能适合特定的包装设备；包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目；药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力(如钴60消毒等)；同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性；对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力；所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》(GLP)进行实验；所有样品均为上市包装；所有试验均应至少取3个不同的批号。
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(赵宗祥 辑) (龚 翔)
药用辅料标准亟待完善
药包材和辅料质量安全系列报道之四——
药用辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，是保证药物制剂生产和发展的物质基础，在制剂剂型和生产中起着关键的作用。
“由于过去认为辅料是没有活性的、安全无毒的成分，故忽视了药用辅料质量标准的研究。”全国医药技术市场协会药用辅料技术推广专业委员会主任宋民宪说，近几年，随着辅料引发的药害事件的发生，科学合理制定药用辅料标准显得尤为重要。
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辅料安全越来越被重视
宋民宪介绍，我国药品研发生产领域对于药用辅料安全性的认识，经历了从不重视到重视的过程，“这种认识的变化，从药用辅料定义的转变可以看出。”
资料显示，随着国家食品药品监管部门对药品标准的提高，药用辅料的安全性也日益被提到重要位置。
辅料，是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂——这是《药品管理法》对药用辅料的定义。
2000年版的《中国药典》在凡例中规定：制剂中使用的原料药和辅料，均应符合本版药典的规定；本版药典未收载者，应符合国务院药品监督管理部门的有关规定。辅料品种与用量应当无害，不影响疗效和降低制剂的生物利用度，药典规定的检验方法无干扰。
宋民宪介绍，在2010年版《中国药典》中，关于药用辅料的定义是：“生产药品和调配处方所使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分外，在安全性方面进行了合理评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。”就是说，药用辅料同药物活性成分一样全程参与了体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，其安全性直接影响到药物制剂的安全性。
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中国药科大学教授涂家生在首届全国药包材与药用辅料检验检测技术研讨会上指出，药用辅料影响药物的溶解度、药品的溶出度、释放度、稳定性，对药品的有效性和安全性至关重要。
辅料标准研究一直是“配角”
长期以来，药用辅料在药品标准的研究上一直处于“配角”地位。武汉千里明药业有限公司副总经理鄢旭明说，作为国家药品法定标准的《中国药典》，对药用辅料的收载也不尽“人意”。
事实上，我国辅料标准制定研究工作确实起步较晚，1977 版《中国药典》开始收载辅料，当时品种很少，只有石蜡、凡士林、白陶土、乳糖、淀粉、糊精等有限几个品种。1990版《中国药典》收载31种，1995年版《中国药典》收载48种，2000 版《中国药典》收载62种， 2005年版《中国药典》收载72 种，2010年版《中国药典》收载132种，按药用辅料用途分为45类，首次增订对药用辅料的通用要求。
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“据不完全统计，我国药品生产企业常用的辅料有543种， 2010年版《中国药典》收载的品种虽然占总数近25%，但是与欧美国家50%的占比而言，仍有很大差距。”鄢旭明说，与2005年版《中国药典》收载品种相比，2010年版收载品种增加近一倍。“因标准缺乏引发的药品安全事件是研究、制定药用辅料标准加速的直接原因。”
2006年，“齐二药事件”造成9人死亡，直接原因是红外鉴别不易区别丙二醇和二甘醇。
2006年发生的“鱼腥草事件”，其原因是厂家为降低成本使用纯度较低的油酸原料进行生产吐温—80，并用双氧水进行脱色，当时并没有针对双氧水的检测项目。
2011年发生的“塑化剂事件”，缺少邻苯二甲酸酯类增塑剂测定方法。
2012年地沟油代替大豆油制作抗生素中间体事件，也是因为缺少地沟油和大豆油的鉴别方法。
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来自国家药典委的消息，2012年，国家药典委印发“关于落实《中国药典》2015年版辅料品种增修订任务的通知”指出，将共计落实387个辅料标准和8 个附录的增修订工作。
“我们业内得到的消息，2015年版《中国药典》至少将收载300个辅料的标准，全国20多个药品检验机构都在参与这项工作，今年年底能完成标准制定计划。”湖南尔康制药有限公司副总经理王向锋说。
确保药品安全完善辅料标准
“虽然2010版《中国药典》收载药用辅料品种大幅增加，但是，要从根本上改变我国药用辅料标准滞后的现状，还需要进一步努力。”王向峰说，目前药用辅料的标准应针对药品安全性进一步完善。
王向峰说，现行辅料药用标准中普遍未制定反应辅料性能的指标，“虽然对辅料的功能性评价是一个很复杂的事情，但是，也应在一致性要求下，针对药品的给药途径，提升某方面的标准”。如羧甲淀粉钠作为片剂和胶囊剂的崩解剂已被广泛应用于口服药物的制剂生产中，其主要机理是通过快速吸水使药物在较短的时间内显著溶胀，进而起到崩解的作用，但是在药典标准中羧甲淀粉钠的吸水膨胀度并未作为其质量标准的一个检测指标。
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“药用辅料行业发展极为迅速，新药用辅料品种不断涌现，缺乏药用辅料的法定标准成为制约我国药物制剂行业发展的瓶颈。新型辅料标准的研究应进一步加强。”王向峰说，如甲壳素，它经化学修饰能生产多种衍生物，其部分脱乙酰化可得到甲壳胺，完全脱乙酰化可得到壳聚糖，是一种很有应用价值的新型药用辅料，但是，其质量标准却没有研究制定。
鄢旭明指出，目前《中国药典》中，辅料品种项下内容包括化学名、汉语拼音、英文名称、分子式、CAS号、性状、鉴别、检查、含量测定、类别、贮藏等项目，却缺少配伍禁忌、相互作用或使用注意事项等项目，对使用环节缺乏指导和提示。如硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂得到广泛使用，但它与强酸溶液、可溶性铁盐以及一些金属如铝、汞和锌等有配伍禁忌，如果在乳膏剂配方中其他物料含有可溶性铁盐，会引起乳膏颜色的改变；在制剂中如与95%的乙醇混合时，会产生沉淀。
“药用辅料标准亟须进一步规范。”宋民宪说，除《中国药典》收载的药用辅料，目前受国家认可的药用辅料标准还包括：省级药品标准、食品和化妆品用途的国家标准、国外药典标准。药用辅料部分无批准文号且国家和省多头审批的格局，使得药用辅料在使用环节难以统一。
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据了解，药品生产企业使用的辅料执行的标准不统一，有药品标准，有食品标准，有化工产品标准，有化妆品标准，还有其他标准。一些例如色素、矫味剂、助溶剂等辅料，包括一些极个别药品使用的较冷门的辅料，都存在类似问题。
“这就需要国家药品监督管理部门对地方标准进行整顿和再评价，对批准文号进行规范和统一换发，形成统一的标准。”宋民宪说，只有这样，药用辅料才能健康发展。 (龚 翔)
辅料分类管理势在必行
药包材和辅料质量安全系列报道之五——
, 百拇医药 “长期以来，辅料被视为惰性物质，并没有引起药品生产企业甚至监管部门的重视。”全国医药技术市场协会药用辅料技术推广委员会宋民宪告诉记者，这种忽视辅料对于药品安全重要性的错误观念，是近年来我国药品安全领域药害事件频发的重要因素之一。
宋民宪告诉记者，“齐二药事件”发生后，我国虽然加强了对药用辅料的监管，但是由于相关法规的滞后和相关标准的缺失，药品安全依然深陷辅料“怪圈”，2012年的铬超标胶囊事件，再一次为如何科学监管药用辅料敲响了警钟。
“无论从药品的有效性还是安全性来说，药用辅料的地位和作用与药品的活性成分都是同等重要的，各种辅料在药品生产中的作用也有轻重缓急，如果不加分类进行科学管理，必然会存在隐患。”宋民宪指出，辅料的监管应通过对不同药用辅料的风险程度进行评估，加快推进药用辅料分类管理，通过分类管理，逐步完善辅料的标准和监管体制。
标准缺失制约分类管理
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药用辅料的分类方法很多，目前行业内比较通行的是从来源、给药途径、作用和用途等进行分类。按来源分类，可以分为天然物、半天然物和全合成物；按给药途径可分为口服、注射、其他方式给药(黏膜、经皮或局部给药、经皮或口腔吸入给药和眼部给药)等；按作用和用途可分为溶剂、抛射剂、增溶剂等。
对于药用辅料的分类管理，原国家食品药品监管局在《加强药用辅料监督管理的有关规定》中明确提出，“对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案”。
“从‘安全风险较高’来考量，我们监管部门对药品的高风险品种范围一直是血液制品、疫苗、注射剂等，那么，在药用辅料中安全风险较高的肯定就是注射用药用辅料。”宋民宪说，注射剂在临床应用时，均以液体状态直接注射进人体组织、血管或器官内，吸收快，作用迅速，一旦注射剂的成分中辅料出现质量问题，就会迅速对机体产生不可逆的损伤，危害程度很大。“事实上，常用的注射药用辅料有100多种，但是，注射级标准目前才
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10多种，非注射级药用辅料用于注射剂生产，不仅不能满足注射剂发展的需求，而且严重影响了注射剂的安全使用。”
“这并不意味其他给药途径制剂的药用辅料风险小。铬超标胶囊事件给药品监管的警示是低风险品种中也有可能隐藏着高风险。”湖南省尔康药业有限公司副总经理王向峰认为，辅料风险的高低即与其参与生产的剂型密切相关，也与其本身的质量标准相关。
王向峰介绍，焦糖是世界范围内使用最广的色素，其作为药用辅料多用作着色剂。焦糖的生产以碳水化合物，如蔗糖或葡萄糖等为主要原料，采用普通法、苛性亚硫酸法、氨法或亚硫酸铵加热至甜味被破坏制得的暗棕色液体。而以加氨或其铵盐制成的焦糖会产生4—甲基咪唑，这种神经性毒性物质具有强烈的致惊厥作用，能使动物产生超兴奋状，诱发癫痫症，并是一种能够诱发肿瘤的高水平的化学物质。
“但是，国内目前没有焦糖作为药用辅料的相关标准。”王向峰说，从风险管理的角度，实施药用辅料的分类管理，须加快推进药用辅料质量标准建设，加大对低风险品种的高风险点管理，全面管控药用辅料的安全隐患。“否则，处处是风险，如何分类？”
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分类管理须把握关键环节
“药用辅料分类管理的基础是要在对各类辅料进行风险评估的基础上，针对不同的风险级别采取不同的监管措施。”宋民宪说，根据《加强药用辅料监督管理的有关规定》，对药用辅料的分类管理将着眼于从审批管理到生产管理及使用管理的整个过程，其中审批与生产过程是分类管理的关键，要针对这两个阶段对不同风险的药用辅料采取不同的监管措施，确保风险的全面管控。
“首先，现有的注射剂药用辅料必须全部纳入许可管理。”武汉千里明药业有限公司副总经理鄢旭明认为，我国目前注射剂常用药用辅料100多种，大部分都没有注射级标准，分类管理应结合2015年版《中国药典》编制工作，全面完成注射级药用辅料的质量标准建设，所有生产注射剂药用辅料的生产企业都应该依照标准提高质量内控标准，并根据标准，提供相关生物安全性数据，由省级药品监管部门进行审批、注册。
鄢旭明介绍，药用辅料在审批管理上可以分为：未在人体应用过或完全创新的辅料、国外已用作药用辅料但国内未使用过的、曾用于食品添加剂或化妆品但从未用作药用辅料的、已有的药用辅料但使用方法与以往使用方法不同的。
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“上述四类药用辅料中，不同风险级别的药用辅料，应由不同层级的药品监管部门许可。”宋民宪说，未在人体使用或完全创新的辅料、国外已用作药用辅料但国内未使用过的，这两类辅料风险系数比较高，应由国家食品药品监管部门提出相应的注册指导原则，开展安全性评价，并予以注册许可。“后两类，只要不发生给药途径的实质性改变，或者给药途径由高风险制剂向低风险制剂改变，即原辅料应用的最终药物制剂为注射给药途径，改编为口服或者经皮给药，只需向省级食品药品部门备案，不需要提交安全性试验数据。”“如果药用辅料发生由低风险制剂向高风险制剂改变，则应有国家食品药品监管部门受理，按相关要求提交所有的生物安全性试验数据。”
对于生产环节的管理，王向峰认为：我国2005年就颁布《药用辅料生产质量管理规范》，但是由于我国药用辅料生产企业规模小，所以至今未对企业实行强制认证，只是作为推荐性标准。“但是从分类管理的角度，高风险的药用辅料，尤其是注射级的药用辅料生产应该实施强制认证。”
“但是这中间又有很多矛盾。”鄢旭明说，同一药用辅料即可用于高风险制剂药物，也用于低风险制剂药物，并且不同给药途径的同一药用辅料市场价格差别很大。“无论对生产企业、还是对使用企业都有一个成本控制的问题。这就需要企业根据订单的不同灵活安排生产，在不同生产条件要求下进行同一药用辅料的生产。这样也可以较好地管控药用辅料的源头风险。”
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“目前，阻碍药用辅料分类管理的最大困难是标准建设。没有标准，就无法确定风险管控的科学阈值。”宋民宪强调，药用辅料的标准建设已经迫在眉睫。
编后
本组系列报道至本期全部刊发完毕。
药包材与辅料质量的好坏直接影响药品的质量，直接关系公众用药安全和身体健康。但值得关注的是，长期以来，对药包材与辅料监管却不像药品那样重视，“重药品、轻包材辅料”的观念普遍存在。本组系列报道通过采访业内人士，从转变观念强化监管、检验检测、相容性研究、标准完善、分类管理等方面进行了深入报道，以期引起有关部门的重视，进一步强化药包材和辅料监管，切实保障公众用药安全。 (龚 翔)
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完善药用辅料及药包材监管法律
“辅料在药品安全中的作用越来越突出，对其法律法规的完善已成为规范行业发展的重要工作之一。”中国药科大学涂家生教授说，传统观念一直认为，药用辅料应该是在生理和化学上惰性的物质，不参与药品活性成分的反应，但是，随着药品安全性研究的深入，越来越多的证据表明，药用辅料本身有一定的活性，也影响药品的有效性、安全性和质量。
与药用辅料一样，随着可见异物、落屑、有害成分析出等因药包材引发的药品安全事件频出，药包材的安全性也一次次触动公众敏感的神经。
“《药品管理法》修订已列入第十二届人大常委会五年立法规划。我们希望增加药用辅料与药包材的相关内容。”江苏省镇江市食品药品监管局法规处王涤非说，通过完善与两者相关的法律条款，筑牢药品安全的“堤坝”。
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重新定位法律地位
浙江医药高等专科学校副教授姚晓敏说，药用辅料的定义存在缺陷，《药品管理法》中规定药用辅料是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，该定义主要从药用辅料的用途出发，忽略了其更为重要的安全性问题，而实质上，从药用辅料的功能性看，药用辅料是作为一种活性物质参与药品的形成。定义的缺陷带来管理和监管实践的缺位，最终造成药品的安全与质量问题。
目前，药用辅料的地位十分尴尬。虽然国家政策规定药用辅料企业必须先有《药品生产许可证》，但是对于药用辅料的监管又没有完全按照药品的监管来执行。根据《药品管理法》的规定，药用辅料并非药品，不完全适用于药品的法律规范，但药用辅料作为药品不可或缺的一部分经加工后成为药品，又在药品的法律监管范围之内。
王涤非说，辅料的地位并没有被充分地认识。《药品管理法》第四十八条关于“假药”的认定中，没有明确提出因辅料不合格而能被认定为假药，只是模糊地以“规定禁止使用”等泛泛之词对假药的定义进行限制。在第四十九条关于“劣药”的认定，也只是提到“擅自添加辅料”。辅料模糊的定义导致的直接后果就是辅料监管的缺失。
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与药用辅料一样，药包材监管也存在现有法律规定与实际脱节的问题。《药品管理法》第五十二条规定，“对不合格的直接接触药品的包装材料和容器，由药品监督管理部门责令停止使用”；《药品包装用材料容器管理办法》(暂行)规定：生产不符合法定标准药包材的，由县级以上药品监督管理部门责令其改正并予以警告。但在实际监管工作中，药监部门对是否符合“法定标准”、是否“不合格”缺乏相应的技术支持和判定依据。
“《药品管理法》及其他规范性文件均未明确对使用未经注册的或不合格药包材的药品的处罚措施。”王涤非说，这种情况导致了药监部门在监督执法中对此类情况的处理因缺乏明确依据而产生监管的随意性。
事实上，由于药包材的不合格，可引起药物活性成分在药包材上的吸附从而降低药品的疗效，或者吸附药包材的成分释放一些有害物质，甚至与之发生化学反应，导致药品污染、失效，抑或产生严重的不良反应。
“要改变药用辅料、药包材困扰药品安全监管尴尬的现状，必须在《药品管理法》进行修订时，完善药用辅料、药包材的相关条款。”药用辅料技术推广专业委员会宋民宪说，现有的《药品管理法》没有药用辅料的监管章节，药包材的章节就3条，太笼统，没有体现出两者在药品安全中的重要地位。
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“要对《药品管理法》现有的条款进行梳理，将不合格药用辅料、药包材使用与假药、劣药的认定进行衔接、完善。”湖南尔康制药有限公司副总经理王向峰表示，通过强化药用辅料、药包材的法律地位，进一步提高药品安全的保障水平。
加快推进标准建设
宋民宪介绍，《药品管理法》第三十二条规定，“药品必须符合国家药品标准”。按这条理解,如果药用辅料的检验结果不符合国家药品标准，那么应按劣药进行处理，但是第四十九条对劣药的认定却对此没有涉及。
“这直接导致药用辅料的使用与质量标准确实存在脱节现象。”王向峰举例说，羟丙纤维素，《中国药典》1990版和2010版收载，标准一直未有变化。《中国药典》2010 版对羟丙甲纤维素规定其黏度范围0.005~0.075Pa.s,但不少药品生产厂家作缓释制剂却需要大大超过该黏度范围的羟丙甲纤维素，有的药品生产厂家甚至需要100Pa.s的黏度。再如《中国药典》2010年版规定微晶纤维素其细度不能通过七号筛的粉末不得过50%,但在生产应用中有部分厂家却需要细度粗的料,要求不能通过七号筛的粉末要超过80%以上。
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统计显示，目前我国对于药用辅料的管理比较松懈。从批准文号来看，目前市场上的辅料有国药准字文号、卫药准字，更多的是各省的地方文号；有些品种有的企业取得了国药准字，有的企业仍是地方文号而有的企业却一直未有文号；地方文号同样是既有药准字号也有食字号。还有一些国内己大量使用的药用辅料如硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等既无标准也无批准文号。按原来医药行业行内惯例，无药用标准的可以用食品添加剂或化工原料替代。
王涤非说，《药品管理法》第十一条规定，“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求。”但是药用要求究竟是什么却没有明确规定。据原国家食品药品监管局回复浙江省局的，这里的符合药用要求指：已有国家药用标准而未取得药用辅料批准文号的辅料；已有地方(省级)药用标准的辅料；没有国家和地方药用标准而有国家食品标准的用于药品生产的辅料(如色素等)，药品生产企业均应送所在地省级药品检验所按相应标准检验合格后方可用于药品生产。但因为以上关于辅料的解释仅是国家局对浙江省局的复函中所提出，所以其他很多不同省的企业对药品管理法中第十一条的理解仍是不同。
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与药用辅料一样，我国对于药包材的标准建设也是严重滞后，部分药包材存在没有标准品，没有对照品，没有红外图谱等情况。
“这些都需要在《药品管理法》修订时进行完善。”王涤非指出，要从法律的层面对药用辅料、药包材的标准建设进行推进。依靠标准的力量净化市场，做到进入药品的辅料、药包材均有药用执行标准，并建立严格的辅料、药包材质量标准体系，从根本上改变标准不全、标准来源不一、控制项目及指标千差万别的状况，建立全国性的药用辅料、药包材统一标准。
“只有法律衔接紧密，技术支撑完善，药品的安全保障水平才能上新台阶。”宋民宪说，这是《药品管理法》修订中有关药用辅料、药包材不可回避的两个方面。
编后
《药品管理法》于1985年颁布实施，2001年进行过一次修订。该法是我国药品监管的基本法律，自实施以来，在保证药品质量，打击制售假劣药品，保障人民用药安全、有效等方面发挥了重要作用。但随着我国经济体制和社会生活各方面改革的深化，我国在药品研究、生产、经营、使用等方面出现了大量新情况和新问题，现行《药品管理法》已经不能适应现实需要。为了更好地加强药品监督管理，保障人民用药安全，对现行《药品管理法》的修订十分必要，非常重要。为此，国家有关部门进行了深入调研，目前《药品管理法》的第二次修订工作正在紧张进行着。我们坚信，现行《药品管理法》在经过再次修订后，定将给广大人民群众用药安全构筑一道坚固的法律堡垒。 (龚 翔)
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