生物制品的三坐标：复杂性 差异性 安全性 ——访中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任金锋教授
在肿瘤治疗领域，人们的努力一刻也未曾松懈：手术、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗等各种手段不断出现，而罗氏的生物原研药曲妥珠单抗(赫赛汀)，则无疑是HER2阳性乳腺癌治疗史上的里程碑。近日，在北京召开的罗氏乳腺癌高峰论坛上，来自全国的乳腺癌专家汇聚一堂，对乳腺癌治疗的现状与趋势进行了深入交流。其中，中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任金锋教授对生物制品的探讨，让人们对生物制品有了具体而深刻的认识。
复杂性——生物制品自身特点决定
与化学药物仅有原研药和仿制药不同，“生物制品包括原研药、生物类似药和非可比生物药。”金锋教授告诉记者，原研药是由国家药品监管机构通过完整注册流程审核批准的用于治疗特定疾病的药品，批准的适应证都基于完整的质量、疗效和安全性数据；生物类似药是指通过与原研药在质量、疗效、安全性头对头研究，证实在非活性成分上有轻微差异，但在安全性、纯度、效力等指标上不存在有临床意义的区别的生物制品，并通过FDA、欧洲药品管理局(EMA)或当地生物类似药法规和指南认定；非可比生物药是指尚未开展生物类似药科学认证过程就上市使用的生物制品，其与相应原研药的对比研究不足，获批原因不清楚。
, http://www.100md.com
金锋教授以化学药物为对比，展示了生物制品的复杂性。他指出，化学药物不但分子量小、简单，而且结构明确，通过可预知的化学工艺进行合成，为单体成分，化学纯净，采用理化方法可以容易对药物特性进行全面的鉴定。生物制品不但分子量大，且结构复杂，而分子结构的不同决定了其功能的不同。生物制品采用生物技术，在特有的活体宿主细胞株上进行生产，为多种成分的混合物，因此无法进行全面鉴定。
难以仿制——差之毫厘 谬之千里
为什么化学药有仿制药，而生物制品只有原研药的类似物？对此，金锋教授指出，化学药因为拥有准确的化学分子式和分子结构，利用可购得的底物，根据标准的化学工艺合成，因此易仿制，而对生物原研药的仿制却存在以下难点。
一是如上所述，生物制品分子量大且分子结构复杂，其蛋白质具有独特的多维结构，其功能依赖于特定的空间结构，复杂的作用方式使得其目前无法被准确复制。
, 百拇医药
二是生物制品生产工艺复杂，其关键步骤包括：构建宿主细胞、建立细胞库、生产蛋白质、药物纯化、药物分析；其关键影响因素包括：精确的DNA序列和合适的宿主细胞，反复精细的细胞筛选过程，最佳的细胞生长条件，一系列精选及验证过的纯化步骤，需要大量分析工具来分析结构和功能，需要合适的配方以确保药效稳定。以赫赛汀为例，其DNA序列由Len.Presta等专家共同研发得到，宿主细胞经过反复筛选，并在严格密封条件下进行发酵；同时严密监测发酵情况以保证所有细胞生长环境一致；其纯化步骤复杂，密封条件严格，整个流程高度自动化，以保证生物制品纯度一致；每批赫赛汀需经过2000次产品质量测试；配方由专业制剂室配置，底物纯度高达99.9%。其中任何步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响。
三是产品内在或生产工艺因素的问题。生物制品即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能产生不同的疗效和安全性。此外，蛋白质本身非常不稳定，其结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素破坏，加热、延长保存以及有机溶剂、氧气、pH值改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变。生产条件的不同也可影响其生物活性，最终导致疗效和安全性不同。“因此说工艺即产品，过程即产品。”
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免疫原性——关乎生物制品应用的安全
免疫原性是指人体在使用生物制品后产生抗体的反应。金锋教授强调，免疫原性是生物制品特有的安全性问题，所有生物制品都存在诱导抗体反应的潜能，可以改变药代动力学，增强或降低生物活性，可以抑制所有同类产品的疗效，产生严重不良反应，如全身免疫反应或致命的并发症。“如果没有临床研究和长期监控，不可能预测免疫原性。”金锋教授说。
新上市的生物制品，其免疫原性存在未知，因此可能存在巨大的潜在风险。对此，FDA指出：在临床试验阶段，由于患者数量不足，可能无法评估生物制品的免疫原性。在特定情况下，该风险可能需要通过上市后的跟踪和研究才能被评估。而EMA强调，生物制品上市后，对其进行进一步系统性的免疫原性检测可能是必需的，而且应该包含在风险控制计划中。以赫赛汀为例，作为肿瘤第一个也是目前仅有的一个覆盖早期、晚期肿瘤适应证的抗HER2阳性乳腺癌治疗药物，在上市近20年间，其全球与HER2阳性乳腺癌相关的临床研究已有842项；关键临床研究共入组超过16000例患者(其中赫赛汀组患者超过13000例)，其疗效和安全性得到不断检验。丰富的临床循证使其获得包括《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》和《NCCN乳腺癌临床实践指南》等权威指南的推荐。
金锋教授指出，鉴于生物制品存在上述的复杂性、差异性和安全性问题，英国药品及保健品管理署(MHRA)提出，在处方生物制品时，建议使用商品名。这样可以保证药师发药时，不会将原研药自动替换为生物类似药。EMA建议在执行药物警戒计划时，医生应记录生物制品商品名，以加强可追踪性。, 百拇医药(靖九江)
复杂性——生物制品自身特点决定
与化学药物仅有原研药和仿制药不同，“生物制品包括原研药、生物类似药和非可比生物药。”金锋教授告诉记者，原研药是由国家药品监管机构通过完整注册流程审核批准的用于治疗特定疾病的药品，批准的适应证都基于完整的质量、疗效和安全性数据；生物类似药是指通过与原研药在质量、疗效、安全性头对头研究，证实在非活性成分上有轻微差异，但在安全性、纯度、效力等指标上不存在有临床意义的区别的生物制品，并通过FDA、欧洲药品管理局(EMA)或当地生物类似药法规和指南认定；非可比生物药是指尚未开展生物类似药科学认证过程就上市使用的生物制品，其与相应原研药的对比研究不足，获批原因不清楚。
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金锋教授以化学药物为对比，展示了生物制品的复杂性。他指出，化学药物不但分子量小、简单，而且结构明确，通过可预知的化学工艺进行合成，为单体成分，化学纯净，采用理化方法可以容易对药物特性进行全面的鉴定。生物制品不但分子量大，且结构复杂，而分子结构的不同决定了其功能的不同。生物制品采用生物技术，在特有的活体宿主细胞株上进行生产，为多种成分的混合物，因此无法进行全面鉴定。
难以仿制——差之毫厘 谬之千里
为什么化学药有仿制药，而生物制品只有原研药的类似物？对此，金锋教授指出，化学药因为拥有准确的化学分子式和分子结构，利用可购得的底物，根据标准的化学工艺合成，因此易仿制，而对生物原研药的仿制却存在以下难点。
一是如上所述，生物制品分子量大且分子结构复杂，其蛋白质具有独特的多维结构，其功能依赖于特定的空间结构，复杂的作用方式使得其目前无法被准确复制。
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二是生物制品生产工艺复杂，其关键步骤包括：构建宿主细胞、建立细胞库、生产蛋白质、药物纯化、药物分析；其关键影响因素包括：精确的DNA序列和合适的宿主细胞，反复精细的细胞筛选过程，最佳的细胞生长条件，一系列精选及验证过的纯化步骤，需要大量分析工具来分析结构和功能，需要合适的配方以确保药效稳定。以赫赛汀为例，其DNA序列由Len.Presta等专家共同研发得到，宿主细胞经过反复筛选，并在严格密封条件下进行发酵；同时严密监测发酵情况以保证所有细胞生长环境一致；其纯化步骤复杂，密封条件严格，整个流程高度自动化，以保证生物制品纯度一致；每批赫赛汀需经过2000次产品质量测试；配方由专业制剂室配置，底物纯度高达99.9%。其中任何步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响。
三是产品内在或生产工艺因素的问题。生物制品即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能产生不同的疗效和安全性。此外，蛋白质本身非常不稳定，其结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素破坏，加热、延长保存以及有机溶剂、氧气、pH值改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变。生产条件的不同也可影响其生物活性，最终导致疗效和安全性不同。“因此说工艺即产品，过程即产品。”
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免疫原性——关乎生物制品应用的安全
免疫原性是指人体在使用生物制品后产生抗体的反应。金锋教授强调，免疫原性是生物制品特有的安全性问题，所有生物制品都存在诱导抗体反应的潜能，可以改变药代动力学，增强或降低生物活性，可以抑制所有同类产品的疗效，产生严重不良反应，如全身免疫反应或致命的并发症。“如果没有临床研究和长期监控，不可能预测免疫原性。”金锋教授说。
新上市的生物制品，其免疫原性存在未知，因此可能存在巨大的潜在风险。对此，FDA指出：在临床试验阶段，由于患者数量不足，可能无法评估生物制品的免疫原性。在特定情况下，该风险可能需要通过上市后的跟踪和研究才能被评估。而EMA强调，生物制品上市后，对其进行进一步系统性的免疫原性检测可能是必需的，而且应该包含在风险控制计划中。以赫赛汀为例，作为肿瘤第一个也是目前仅有的一个覆盖早期、晚期肿瘤适应证的抗HER2阳性乳腺癌治疗药物，在上市近20年间，其全球与HER2阳性乳腺癌相关的临床研究已有842项；关键临床研究共入组超过16000例患者(其中赫赛汀组患者超过13000例)，其疗效和安全性得到不断检验。丰富的临床循证使其获得包括《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》和《NCCN乳腺癌临床实践指南》等权威指南的推荐。
金锋教授指出，鉴于生物制品存在上述的复杂性、差异性和安全性问题，英国药品及保健品管理署(MHRA)提出，在处方生物制品时，建议使用商品名。这样可以保证药师发药时，不会将原研药自动替换为生物类似药。EMA建议在执行药物警戒计划时，医生应记录生物制品商品名，以加强可追踪性。, 百拇医药(靖九江)