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III期临床:新药研发的“麦城”
http://www.100md.com 2014年7月30日

     一个新药从开始研发到应用于临床需要一二十年时间,而III期临床试验十分耗时,一般需要3年以上的时间,同时也相当“烧钱”,通常会花费3亿~5亿美元。;, http://www.100md.com

    今年,新药研发临床试验失败的比例再度提升。美国食品与药品监督局(FDA)审批数据显示,仅2014年上半年就有10个以上新药研发品种在Ⅲ期临床试验失败。那么,新药研发为什么难过III期临床试验呢;, http://www.100md.com

    “通常,新药研发最终要经过药物临床试验,它是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物系统性研究。”华中科技大学同济医学院附属协和医院感染性疾病科主任、感染性疾病与免疫研究所所长杨东亮在接受《中国科学报》记者采访时介绍道,药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验。;, http://www.100md.com

    I期临床试验是初步地对人体安全性进行评价,观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据;II期临床试验是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。;, http://www.100md.com

    而III期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。;, http://www.100md.com

    “由此可见,一种新药是否能够顺利进入III期临床试验关键是看能够通过安全性和有效性的初步评价。”杨东亮表示。;, http://www.100md.com

    规模放大 疗效不如预期;, http://www.100md.com

    III期临床试验的样本量要远大于前两期试验,更多样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料,需要来自诊所和医院的1000~3000名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。;, http://www.100md.com

    曾经在美国某大型制药公司工作过的杨达(化名)介绍,在国外,III期临床试验的失败意味着药物治疗效果的失败。从I期到IV期的临床研究,样本量逐渐放大。与II期临床试验所需的小规模样本量不同,III期临床试验需要大规模样本量。“需要证明的是,所研发的新药在人数增大的情况下,仍然有效。”杨达介绍。;, http://www.100md.com

    然而,由于样本量变大,干扰因素增多,很多受试药物的疗效有可能会被基数“淹没”。杨达打了个形象的比喻:“比如,让一位女歌唱家身着华服站在金色大厅高歌,台下西服革履的观众静静地聆听,才能听出歌声的美妙和高亢;但是,如果把她放在嘈杂的菜市场中,与卖菜阿姨打扮没有区别,大家只会觉得她与民间草根的水平差不多。如果此时,女歌唱家的歌声仍然能够吸引大家驻足观看,甚至付钱欣赏,那才是真的艺术家。”

    所谓“是金子总会发光”,在现实复杂纷扰的环境下,药物使用后的疗效更能反映真实情况。9m21+v2, 百拇医药

    更多的药物由于毒性、体内分布等种种原因,没有展现出比现有药物更好的疗效而遭淘汰。“如果一个正在研发的新药,其疗效还不如现有的康泰克。”西安杨森公司药物研发人员姜宁表示,“那就没有必要接着研发了。”9m21+v2, 百拇医药

    另外,由于个体差异的存在,再大的样本量也无法保证这个药对每个人都是安全的、有效的。“因此,即使在药物上市后,对于药物安全有效性的考查仍没有停止。”9m21+v2, 百拇医药

    随机双盲 试验条件更严格9m21+v2, 百拇医药

    III期临床试验一般要进行具有足够样本量的随机化盲法对照试验(单盲、双盲或者三盲)。即将对试验药物和安慰剂(不含活性成分)或已上市药品的有关参数进行比较,而且试验结果应具有可重复性。有时,会从世界各地进行采集受试者以保证尽可能多的随机性和多样性。总之,试验条件应尽可能接近常规使用条件。9m21+v2, 百拇医药

    在药物测试中经常使用双盲测试。杨达介绍,“双盲”(double blind)意味着受试对象及研究人员并不知道哪些对象属于对照组,哪些属于实验组。受试对象被随机编入对照组及实验组,其中,对照组被给予安慰剂,而实验组给予真正药物。9m21+v2, 百拇医药

    “试验条件更加严格,无论是病人或观察病人的实验人员都不知道谁得到真正的药物,直至研究结束为止。在所有资料都收集及分析过之后,研究人员才会知道实验对象所属组别。”杨达解释道,“此法的优点是可以避免来自受试者与研究者的偏倚。”9m21+v2, 百拇医药

    “与安慰剂组相比,如果受试组并没有得到证明有效的数据,在预期临床研究目标上(生存率变长、应答率提高等)没有显著的统计学意义上的提高。”姜宁介绍道,“都意味着本期试验的失败。”9m21+v2, 百拇医药

    周期长 高投入高风险并存9m21+v2, 百拇医药

    杨东亮告诉记者,一个新药从开始研发到应用于临床需要一二十年时间,而III期临床试验是十分耗时的阶段,一般需要3年以上的时间,同时也是相当“烧钱”的阶段,通常会花费3亿~5亿美元。其间,研究者对药物的益处与风险比进行评估,为产品获取上市提供支撑。9m21+v2, 百拇医药

    据介绍,药物成本不是流水线上合成化合物的成本,以葛兰素史克制药公司(GSK)为例,GSK每年筛选6500万种化合物以寻求新药,该公司在1997~2011年间获美国FDA批准的新药共有10种,而研发支出高达817亿美元,研发任何一个药品周期都在10年以上,10年80亿美元的投入换得仅仅15年的专利保护,上市后还要在全球范围进行不良事件监控。9m21+v2, 百拇医药

    根据以往路透社的报道,2008~2010年总共有55项新药研究终止于III期临床,这个数字要比2005~2007年终止于III期临床药物试验的药物高出近一倍。9m21+v2, 百拇医药

    新药在III期临床试验失败率的增加有几个原因,杨达分析:首先,药品研发的周期较长,每个环节彼此都有着紧密影响,药品的研发模式在很多大药厂已经固定,想要迅速转型或者跟上FDA对新药审评的要求并非一时可以解决。其次,FDA审评更加严格,把安全性提到了前所未有的高度,很多药厂也只能忍痛割爱。9m21+v2, 百拇医药

    除了耗时、烧钱,新药研发更是一项不可预测、因素众多的系统工程。新药研发越来越难,很多药厂在改变研发模式上也在“摸着石头过河”,这种研发成功率低的情况还要持续很长时间,毕竟有时新药研发是资本游戏,高收益的同时也伴有高风险。9m21+v2, 百拇医药

    链接9m21+v2, 百拇医药

    2014年败北于III期临床试验的药物9m21+v2, 百拇医药

    1.美国礼来公司:治疗肝癌药物ramucirumab (Cyramza) 未能达到预定目标而宣告失败。9m21+v2, 百拇医药

    2.瑞士AC Immune和基因泰克公司联合开发:治疗阿尔茨海默氏症药物crenezumab未能达到其预期终点而宣告失败。9m21+v2, 百拇医药

    3.美国赛尔基因公司:治疗强直性脊椎炎疾病药物apremilast未能发现与对照组有明显差异而宣告失败。(牟一)