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范可尼贫血症病因学基础被阐明 为该病的干预和治疗提供全新的研究平台和解决方案
http://www.100md.com 2014年8月5日 中国医药报
     为该病的干预和治疗提供全新的研究平台和解决方案3r, http://www.100md.com

    本报讯记者白毅报道 近日,中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组及美国Salk研究所等合作者,利用体细胞重编程和基因组靶向编辑技术,首次提出多组织干细胞加速衰老或衰竭是范可尼贫血症(FA)的根本性病因,并筛选得到可抑制FA干细胞加速衰老或衰竭的新型小分子化合物。这一关于FA转化医学研究的重要成果,近日在《自然·通讯》(《Nature Communication》)杂志发表。3r, http://www.100md.com

    FA属先天再生障碍性贫血,为严重的常染色体隐性遗传病,是由编码FA通路系列DNA修复蛋白的基因发生突变所致。其临床表现为骨髓造血功能衰竭、多发性先天畸形及肿瘤易感性增加等。目前,临床上尚无针对FA的有效治疗药物。3r, http://www.100md.com

    在该项研究中,刘光慧研究团队从克服体细胞重编程所伴随的细胞衰老入手,首次利用非基因组整合技术,实现了FA成纤维细胞的表观遗传重编程。同时,研究人员还突破了DNA同源重组效率低下的技术障碍,在FA-诱导性多能干细胞(iPSC)中成功实现了对致病基因FANCA的靶向矫正。安全性评价结果显示,整个重编程和基因矫正过程最大限度地保持了患者基因组的完整性。研究还揭示,FA患者发生严重再生障碍性贫血的根源不仅是由于造血干细胞的过早衰竭,还与骨髓造血微环境间充质干细胞的加速衰老密切相关。3r, http://www.100md.com

    该研究不仅在人类组织干细胞水平揭示了FA的新型病因学基础,而且为FA的干预和治疗提供了全新的研究平台和解决方案。结果显示,靶向矫正FANCA基因突变可以从根本上逆转FA的病理表型,使干细胞的DNA修复能力、基因表达谱、“干性”及其他功能得以恢复。这样,经遗传修复的造血干细胞可能在将来被应用于自体移植,以治疗FA患者的骨髓衰竭和再生障碍性贫血(疾病最大死因)。3r, http://www.100md.com

    更为重要的是,该研究利用人类疾病模型成功地筛选得到了可抑制FA干细胞加速衰老或衰竭的新型小分子化合物。药理学实验显示,这些化合物具有抑制FA细胞表达炎性因子和促凋亡因子的活性。由于iPSC向造血干细胞的定向分化及后续的细胞移植的方法尚不成熟,因此,基于FA人类疾病模型所筛选获得的候选化合物(药物),可能更有希望在短期内应用于临床试验和治疗。