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反攻埃博拉有效药物是什么 全球科研新进展
http://www.100md.com 2014年8月19日 中国医药报
     反攻埃博拉,全球科研新进展x}-z:3, 百拇医药

    埃博拉疫情发展至今,世卫组织已宣布“全球警戒”,美国拉响最高防疫警报,人类与这一致命病毒的抗争进入关键阶段。反攻埃博拉,主力手段依然是科研,诊断方法、防控手段、新药研制,这些工作在中美欧等国家和地区正迅速实施。x}-z:3, 百拇医药

    当场诊断x}-z:3, 百拇医药

    埃博拉病毒潜伏期为2~21天,如何及早发现是关键。因此全球各国都在研发快速检测法,中国在这方面表现突出。x}-z:3, 百拇医药

    中国国家卫生计生委科教司副司长王辰日前表示,我们已经具备了对埃博拉病毒进行及时检测的诊断试剂研发能力。“在抗体技术上,中国前期也已经有了很好的多元性抗体的制备能力,包括已经掌握了埃博拉病毒的抗体基因,启动抗体的生产程序不会需要太长的时间。”x}-z:3, 百拇医药

    事实上,中国在诊断试剂方面和抗体技术方面对埃博拉病毒是有备而来的。中国目前约有9个课题、10个国家级研究单位在从事埃博拉病毒研究,包括检测方法、诊断试剂开发、疫苗和药物等。中国疾控中心传染病预防控制所所长徐建国院士说:“这为我国应对埃博拉疫情提供了很好的技术支持,现在有很多试剂已经研发,很多方法和诊断试剂的技术储备可随时提供我国疾控部门应用。”x}-z:3, 百拇医药

    找出患者x}-z:3, 百拇医药

    致死率高的埃博拉病毒其实不易传播。卫生专家多次强调,该病毒无法通过水、空气或食物传播,没有症状的人也不会传播,传染途径只有病人或死者的体液和被污染的针头等工具。因此,只要从被检测者中找出患者并将他们隔离,便有助控制疫情。x}-z:3, 百拇医药

    在这方面,欧盟的“欧洲移动实验室”在此次反击埃博拉战斗中发挥巨大作用。第一个“移动实验室”已于今年3月被派往几内亚的盖凯杜疫区,目前已开展约1100次检测,其中超过400次检测结果为阳性。目前全球总共发现不到两千例埃博拉出血热确诊或疑似病例,“移动实验室”在确诊病例方面做出了重要贡献。x}-z:3, 百拇医药

    本月,欧盟还将设置第二个“移动实验室”,它有可能被运往塞拉利昂。x}-z:3, 百拇医药

    欧盟的这种“移动实验室”一直就是为应对突发疫情而设计的,其检测范围覆盖全球多种威胁巨大的病毒。埃博拉疫情使其有了发挥作用的实战机会。从实战中不断总结埃博拉病毒特点,获得最新数据,有助完善其诊断水平。而“移动”的特点,使该实验室可以奔赴许多疫区,提高发现患者的效率。

    新药上路d(9o, 百拇医药

    两名感染埃博拉病毒的美国患者已率先接受试验性新药治疗,他们原本病情严重,但在使用名为ZMapp的药物治疗后病情开始好转,其中第一个接受治疗的人甚至可以独立行走,这让医学界看到了遏制埃博拉病毒的希望。尽管最终疗效还有待观察,但至少说明人类有希望战胜这种“大杀伤力”病毒。d(9o, 百拇医药

    在这两名美国患者开始服用试验性药物之前,没有任何埃博拉药物或疫苗经过深入的临床试验,更不用说得到医疗管理机构认证并上市。d(9o, 百拇医药

    从公开的研究资料看,全球范围内,相关药物最多也就是在猴子或部分健康人身上开展过初步测试。目前已知的只有两种埃博拉药物和一种疫苗在猴子身上测试后呈现不错效果。研制这些产品的共有3家公司,其中两家在美国,一家在加拿大,它们都曾接受美国卫生部门的资助。(据新华社)d(9o, 百拇医药

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    试验性使用抗埃博拉药物符合伦理d(9o, 百拇医药

    世界卫生组织宣布,截至8月11日为止,埃博拉确诊病例达到1975例,其中1069例死亡。埃博拉病毒是一种能让人产生出血热的烈性传染病病毒,死亡率在50%~90%之间,该病迄今为止仍没有特效药可治,也无防止感染的疫苗,发病原因目前尚不明了。d(9o, 百拇医药

    然而,两名感染埃博拉的美国医生肯特·布兰特利和南希·怀特波尔试验性使用一种混合单克隆抗体ZMapp后产生了奇迹,两人已经开始康复。然而,这一药物的使用也引来了争议。有专业人员认为,对埃博拉感染者使用未经人体临床试验的药物不符合伦理,也不明智。同时,为何只让美国医生试用ZMapp,而不让非洲的广大患者试用ZMapp?这也有不公正之嫌。d(9o, 百拇医药

    为此,世界卫生组织(WHO)总干事陈冯富珍说,面对一个没有任何药物和疫苗的高死亡率疾病,需要医学伦理学家给我们提出处理这一问题的建议。同时,WHO提议最早在8月中旬召开伦理小组会议,探讨使用试验性药物的规范。一个需要坚持的原则是,任何治疗都不能将同情心作为依据,而是要以临床试验为依据,以获得某些药物是否有效的更多信息。

    笔者认为在一种疫情大面积和迅速爆发时,能不能使用未经临床试验的药物,需要从疗效、法规、效益最大化和公平原则等方面来考虑。ns}(^, 百拇医药

    就疗效而言,ZMapp已经通过了动物试验,证明其有效,而且对两名美国医生的治疗也证明了该药的有效性,因此,该药物的试验性使用并没有多大问题。同时,专业人员从不同的角度提出了可以使用ZMapp之类试验性药物的根据。一般所提新药的人体试验包括Ⅲ期临床试验,但实际上是Ⅳ期,即第Ⅰ期研究对象为健康人,后Ⅲ期研究对象均为适应症患者。尽管广义的药物包括各种药物和疫苗,但有研究人员认为,ZMapp是一种单克隆抗体,是特殊的药物,用抗体进行治疗只要Ⅰ期临床试验证明有效即可,紧急情况下不需要再进行后面的安全性试验。ns}(^, 百拇医药

    对这一观点的证明早就有了。1891年12月10日,德国医生埃米尔·贝林在柏林大学附属诊疗所的儿科病房为一名陷入绝境的白喉病患儿注射了一种血清,这种血清里含有抗白喉杆菌的抗体,第二天,患儿的病情明显好转。由此也诞生了人类防治传染病的重要方法——血清疗法(抗体疗法)。为此,贝林获得1901年的诺贝尔生理学或医学奖。ns}(^, 百拇医药

    2003年SARS在中国暴发,疫情初期也没有特效药,解放军302医院医生姜素椿在为SARS患者治疗时也感染了SARS,他用广州康复患者的血清给自己注射,很快痊愈并重返工作岗位。姜素椿所用的也是抗体疗法。所以,在重大疫病期间尚无有效药物的情况下,抗体疗法是一种可行的手段。ns}(^, 百拇医药

    就法律法规而言,美国食品药品管理局(FDA)有一种法规——《怜悯用法》(Compassionate Use),允许在危急情况下使用某种未经人体试验的药物(研究性用药)。此外,FDA还有一个EAP临床试验(expanded access program)条款,允许制药企业为了让患有严重疾病且不适合参加对照试验的患者在特定的条件下,能够得到正处于临床试验阶段的研究新药的治疗而开展的一类临床试验。按照这两项法规,ZMapp用于两名美国医生的试验性治疗也是符合规定的。ns}(^, 百拇医药

    剩下的问题是,为何不对其他患者使用ZMapp,而只对医生使用?其实这么做是最符合伦理的。因为,ZMapp的疗效和安全性并没有得到充分验证,医护人员首先试验这种药物是一种先天下之忧而忧的行为,也是为了避免对病人造成损伤。ns}(^, 百拇医药

    况且,ZMapp的效用正如8月9日在美国众议院非洲、全球健康、全球人权和国际组织小组委员会听证会议上,美国疾控中心主任汤姆·弗里登(Tom Frieden)所指出的一样:“ZMapp只是媒体炒作,不属于严格的科学进展。真实的情况是,我们对这种药物的治疗效果、毒性或安全性一无所知。别说2名患者,甚至100名患者都不一定完全确定其效果。”因此,不让患者试用ZMapp才是现阶段最大的伦理和最符合伦理。

    欣慰的是,4月12日世界卫生组织的医学伦理专家小组裁定,提供未证实其疗效的试验性药物或疫苗,来治疗或预防在西非肆虐的埃博拉病毒是符合伦理的。显然,这一裁定符合一个原则:两害相权取其轻。当面临一种有一线希望但未经安全验证的药物和90%的病死率时,冒险使用这种药物是值得的。 (张田勘)i*cjesv, 百拇医药

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    埃博拉病毒的“零药物”之忧i*cjesv, 百拇医药

    世界卫生组织(WHO)通报的数字显示,截至8月1日,几内亚、利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚共计报告埃博拉病毒造成的累计病例达1603例,其中887例死亡。i*cjesv, 百拇医药

    埃博拉病毒已造成非洲的恐慌,产生恐慌的原因不仅在于该病可以导致高达90%的病死率,还在于迄今没有任何一种针对它的药物和疫苗问世,患病后只能进行支持性治疗而无特异性治疗措施。i*cjesv, 百拇医药

    从1976年埃博拉病毒在扎伊尔大规模暴发至今已有近40年,为何国际医药界还未研发出针对它的药物?原因可能是多方面的。例如,埃博拉病毒是一种安全等级最高的病毒,即第4级病毒——是指在实验室里进行分离、实验微生物组织结构时安全隔离分级的最高等级。因此,对埃博拉病毒的研究和研发治疗药物需要有很高的安全保证和技术水平。i*cjesv, 百拇医药

    然而,这并非主要原因。真正的原因是,埃博拉病和治疗药物类似孤儿病(也称罕见病)和孤儿药(用于诊断、预防和治疗孤儿病的药物),甚至比孤儿病更为不利,因此一直没有得到相关国家政府、医药基金以及制药企业的重视和关注。i*cjesv, 百拇医药

    WHO将孤儿病定义为患病人数占总人口的0.65%。~1%。之间的疾病或病变;美国把孤儿病定义为受影响患者在20万人(限于美国)之下的疾病;欧盟则把孤儿病看作是发病率为5/10000的疾病(并不局限于欧盟内部,包括世界其他地区)。不过,无论不同的国家对孤儿病的定义有多么不同,它都是患病人数较少的疾病。埃博拉病更是孤儿病中的“孤儿”,迄今发病人数不超过1万人。i*cjesv, 百拇医药

    正因为孤儿病患者人数少,市场需求少,才造成了孤儿药的研发成本高。在新药研发过程中,超过6成的资金用于临床试验,有的甚至高达8成。此外,临床药物试验的人数也困扰着药物研发机构和制药企业研发孤儿药,尤其是Ⅲ期临床试验可能需要数百至上千患者。一般的孤儿病,如囊性纤维变性、自闭症等都难以满足药物Ⅲ期临床试验的人数要求,埃博拉病就更难达到。此外,新药研发还有较长的周期,一般是10~15年,风险也很高。因此,一般企业既没有能力,也不愿意涉足孤儿药的研发。

    事实上,迄今没有研发出一种针对埃博拉病毒的药物不仅是国际社会之忧,也是人类之耻。而对于类似埃博拉病这类孤儿病的药物研发,最好的方式是政府、药企和慈善基金的投入,特别是政府要制定优惠政策。在这方面,美国提供了一些经验可供借鉴。q@, 百拇医药

    早在1983年,美国就通过了《孤儿药法案》,以鼓励社会各种资金投入孤儿药研发。法案的主要内容是,联邦政府对药企的孤儿药研发经费退税(最高可达50%),药企可获得相关竞争性联邦经费;加强专利和孤儿药市场化保护;实行快速审批程序;可用规模更小的临床试验代替大规模临床试验。从该法案可以看出,研发孤儿药也可以让投资者和研发者获得利润。例如,2012年,美国食品药品管理局(FDA)批准Kalydeco用于治疗一种会引发囊性纤维变性的特定基因突变,囊性纤维变性在美国的发病人数只有约3万人。由于该药针对性强,这些患者每年要为此支付37.3万美元。q@, 百拇医药

    目前,FDA已认可6000种孤儿病,欧洲药品管理局(EMA)批准了8000种孤儿病。自从1983年美国国会通过《孤儿药法案》以来,FDA已批准了约350种孤儿药(包括生物药)用于治疗大约200种孤儿病。但是,问题的要害是,如果研发针对埃博拉病毒的药物,那么如何在非洲实现类似在美国所制定的《孤儿药法案》?更何况,埃博拉在美国也被忽视。在政府拨给制药公司进行非营利性药物研发的资金中,用于埃博拉病毒的关注级别也较低。q@, 百拇医药

    不过,由于埃博拉病毒此次暴发已经惊动国际社会,而且人们也在催促发达国家负起责任,因此,7月31日美国国立卫生研究院(NIH)宣布与FDA合作,最早将于今年9月开始进行埃博拉疫苗人体试验,有望在明年早些时候得到试验结果。同时,FDA也于今年3月授予一种抗御埃博拉病毒的新药TKM-Ebola快速通道审评资格。该药由加拿大Tekmira制药公司研制,是一种RNA干扰剂(RNAi),其作用原理是让埃博拉病毒的基因沉默,以抑制病毒。q@, 百拇医药

    如果有更多的抗御埃博拉病毒的药物和疫苗获得孤儿药的地位,人类将会早日洗刷目前面临病毒肆虐却束手无策的耻辱,控制和征服埃博拉病毒也将不会是梦想。 (张田勘)q@, 百拇医药

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    “超级病毒”埃博拉对“依折麦布” 说不!

    世界卫生组织(WHO)通报埃博拉病毒近日肆虐,已造成西非800多人死亡。国家卫计委也于7月31日发布了《埃博拉出血热防控方案》。在此背景下,这几天各大专业网络论坛流传一个说法:“现今惟一对抗埃博拉病毒的方法为注射NPC1抑制剂,现在惟一上市的NPC1抑制剂叫依折麦布。”而实际上,依折麦布(Ezetimibe)针对的是胆固醇转运蛋白NPC1L1。那么,作为NPC1L1抑制剂的依折麦布,对NPC1究竟有没有作用呢?(7u, 百拇医药

    NPC1与NPC1L1是否功能相同?(7u, 百拇医药

    NPC1是一种人源NPC1基因编码的蛋白,C型尼曼-匹克氏症与NPC1活性不足有直接相关,表现为细胞内胆固醇代谢、运输障碍。前期研究认为,NPC1与肥胖、艾滋病病毒(HIV)-艾滋病(AIDS)和埃博拉病毒有关。而NPC1L1是于2000年鉴定的一个NPC1同源蛋白,主要与肝脏、小肠胆固醇吸收有关。(7u, 百拇医药

    很明显,NPC1和NPC1L1不是同一个靶点,它们的同源性只有42%,且它们在体内的分布也不同。NPC1广泛分布于体外多个器官和组织,负责细胞间的胆固醇转运;而NPC1L1主要分布于肠道上皮细胞和肝细胞。(7u, 百拇医药

    今年第3期《生命的化学》的综述文章《小肠胆固醇吸收的研究进展》对NPC1L1和NPC1的异同进行了更详尽的比较,其中提到:NPC1在人体内广泛存在,NPC1抑制剂是U18666A,其功能是抑制细胞内胆固醇转运;而NPC1L1主要分布在肝脏和小肠,NPC1L1抑制剂是依折麦布,其功能是抑制胆固醇(重)吸收。(7u, 百拇医药

    依折麦布能杀死埃博拉病毒吗?(7u, 百拇医药

    依折麦布是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的新型胆固醇吸收抑制剂,于2002年10月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,2006年由Schering-Plough在我国上市,目前国内还没有仿制产品上市。(7u, 百拇医药

    作为一种选择性胆固醇吸收抑制剂,依折麦布主要阻断胆固醇的外源性吸收途径,通过作用于NPC1L1抑制肠道内胆固醇的吸收。并且,依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢,不影响他汀类药物的浓度,两者合用不会发生有临床意义的药物间相互作用,安全性和耐受性良好,联合应用可以分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节,以达到最佳疗效。

    关于依折麦布对NPC1有没有作用,笔者查到的资料只支持依折麦布的作用靶点是NPC1L1而不是NPC1。令人惊讶的是,资料表明,依折麦布对丙肝病毒(HCV)有作用,通过抑制NPC1L1受体可以阻止HCV进入和感染细胞。另外,依折麦布目前国内外(含FDA)已经批准的均为口服制剂,并不能直接用于注射。[[}2)@, 百拇医药

    根据咸达数据的最新状态显示,对于国内的依折麦布片来说,除了批准进口的一家外企外(MSP新加坡公司),仿制产品仅有江苏豪森获得了临床批件,重庆圣华曦、南京柯菲平、福安药业等家的仿制仍在排队中。[[}2)@, 百拇医药

    抗埃博拉病毒的有效药物是什么?[[}2)@, 百拇医药

    在“埃博拉病毒”的维基百科词条的治疗项下写道:“现今惟一对抗方法为注射NPC1抑制剂,埃博拉病毒需透过NPC1进入细胞核进行自身复制”。通过维基里提示的参考文献,笔者追溯了最终来源,找到了这个说法的原始出处(详见2011年9月15日《Nature》上发表的两篇文章:《Smallmolecule inhibitors reveal Niemann-Pick C1 is essential for Ebola virusinfection》和《Ebolavirus entry requires the cholesterol transporter Niemann-Pick C1》)。这两个原始文献表明,NPC1抑制剂确实可以对抗埃博拉病毒。[[}2)@, 百拇医药

    有缺陷的NPC1基因(相当于NPC1活性不足)或NPC1基因被抑制及其他原因造成活性不足,都会造成细胞内胆固醇堆积,但胆固醇堆积需要更长时间才会表现出危险性。而埃博拉病毒感染是急性病毒感染,目前在验证用暂时(最多几周)安全失活的NPC1来治疗是否可行,仍处于作用机理研究阶段,离正式上市还需要很长时间。[[}2)@, 百拇医药

    针对埃博拉病毒的最新进展是Mapp Biopharmaceutical研制了一种名为ZMapp的药物,这种药物由3种单克隆抗体混合制成,而这些单克隆抗体是从一组烟草属芳香植物或灌木中获得的。然而,ZMapp对人类的安全性尚未得到评估,仅在9只猴子身上进行过非常有限的试验。而且,仅有少量ZMapp可供使用,在运输过程中需要低温保存,使用前需要8~10小时的自然融化时间。据美国有线电视新闻国际公司报道,ZMapp已促使感染埃博拉病毒的美国医生肯特·布兰特利的身体状况在接受治疗后的1小时内有所好转。(咸达数据供稿)[[}2)@, 百拇医药