科学家揭示艾滋病疫苗失败可能原因 为何难以成功 等
科学家揭示艾滋病疫苗失败可能原因
新华社电 过去几年中有多种艾滋病疫苗宣告失败，美国一项最新研究说，其原因可能是此类疫苗会让人体产生一种易被艾滋病病毒攻击的免疫细胞，从而导致接种人群更易感染艾滋病病毒。这项研究可以帮助未来的艾滋病疫苗研制工作找到正确方向。
腺病毒作为一种病毒载体已广泛应用于疫苗构建和基因治疗，其中以5型腺病毒为载体的艾滋病疫苗已进入临床效果评价阶段。然而，多次大规模临床研究表明，该疫苗在人群中没有保护性效果；而且，接受该疫苗的人群感染艾滋病的风险会有所增加。
美国《国家科学院学报》9月1日刊登了最新研究成果。研究负责人、美国军方艾滋病研究中心的胡海涛博士告诉新华社记者，人体有一种免疫细胞叫CD4阳性T淋巴细胞，该细胞对于机体产生免疫能力至关重要，但不幸的是，该细胞同时也是艾滋病病毒在人体内感染攻击的对象。而接种以5型腺病毒为载体的艾滋病疫苗，会导致机体内5型腺病毒特异性T淋巴细胞增殖，从而使接种人群体内产生更多的艾滋病病毒靶细胞，导致这类人群对艾滋病病毒更加易感。
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胡海涛等人比较研究了人体两种不同特异性T淋巴细胞对于艾滋病病毒的易感性，这两种特异性T淋巴细胞分别针对5型腺病毒和人类巨细胞病毒，其中巨细胞病毒是作为对照研究，因为该病毒也被用作艾滋病疫苗的载体，且动物实验表明，以其为载体的艾滋病疫苗具有较好的保护效果。(林小春)
艾滋病疫苗竟会增大染病几率 生物学及生活方式差异尚无法对其进行解释
研究人员不清楚为什么HIV疫苗竟会加大AIDS的传染几率。
本月在西班牙巴塞罗那市召开的2013年艾滋病(AIDS)疫苗大会上发布的消息称，越来越多的证据表明，一种试验中的旨在保护人体免遭艾滋病病毒(HIV)侵袭的疫苗竟然能够增加感染AIDS的风险。
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其实这并非关于这种问题疫苗的首例报告。该疫苗由美国新泽西州怀特豪斯站制药巨头默克公司研制。这种疫苗由一种常见的感冒病毒——腺病毒5(Ad5)添加HIV基因后制成。
2007年，在这种疫苗被证明无法有效地预防HIV后，研究人员很早便取消了两项相关的临床试验。
STEP是两项临床试验中规模较大的一项，在这项试验中，这种疫苗似乎能够增加AIDS的感染风险，尤其是在男性中更是如此。但是这种风险随着时间的推移而逐渐降低，并且研究人员推测，这可能是因为其他一些因素所导致的，例如包皮环切术、性行为或之前感染过Ad5。
而在南非Phambili进行的第二项临床试验在实施6个月后宣告结束，其800名受试者被告知是否接受了疫苗或安慰剂治疗。由约翰内斯堡金山大学的儿科专家Glenda Gray率领的研究小组在今年的早些时候对这项试验进行了跟踪调查，结果发现，共有119人感染了HIV。并且总的来看，与接受安慰剂治疗的对照组相比，接受疫苗治疗的受试者感染HIV的几率比前者大得多。
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Gray表示：“我今年的大部分时间都在试图找到导致这一结果的非生物学因素。”但是当她的研究小组在受试者中排除了生物学和生活方式差异后，研究人员发现，这些疫苗的接种者依然很容易感染HIV。
在另一项独立的研究中，美国华盛顿州西雅图市弗雷德·哈钦森癌症研究中心(FHCRC)的生物统计学家Peter Gilbert分析了SETP和Phambili的试验，发现这种疫苗似乎能够将罹患AIDS的风险增加41%。
Gray表示，这一发现令人困惑不解——对于之前在STEP中观察到的AIDS感染率升高的事实，科学家的解释是疫苗暂时过高估计了受试者的免疫系统，从而使得他们更容易受到HIV的攻击。
然而一些研究人员对这一结果表示怀疑。美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列医疗中心的病毒学家Dan Barouch便质疑有关感染风险的差异是否像Gray的研究结果所显示的那样大。他说，这一发现很难被解释，因为更多的HIV感染者是在知道自己有或没有接种疫苗后染病的。通常人们知道自己接种了疫苗后更可能会从事一些危险的性行为。
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费城维斯塔研究所的病毒学家Hildegund Ertl对这项研究使用的统计方法表示赞扬，但也表示不清楚疫苗为什么会增加感染AIDS的风险。
据介绍，AIDS疫苗被认为是预防AIDS的最有效工具。导致AIDS的HIV为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因而HIV的变异频率非常高，每一轮复制都会引入约10个碱基的错误。高的变异频率使世界不同地区甚至同一感染个体不同时期HIV的基因组都有较大差异，这就导致了从基因角度研制疫苗是非常困难的。(赵熙熙)
疫苗无效 载体有毒 艾滋病疫苗研制祸不单行
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对一项大型HIV疫苗实验进行的分析显示，该疫苗并没有疗效，攻克HIV的希望又破灭了。
近日，两项实验的毁灭性结果再次使研究人员对艾滋病病毒(HIV)疫苗战略的评估陷入混乱，而一个广泛应用于疫苗和基因治疗研究的载体也因此引起了他们的担忧。这样的双重打击表明，疫苗作为减缓艾滋病流行的最有效方法，其成功研制仍任重道远。
4月22日，第一个坏消息传来。一个监督正在进行的最大的HIV疫苗实验的委员会建议终止该研究。这项在美国进行的研究的对象是与男性发生性关系的男性及变性女性。研究人员对两种疫苗的结合体进行测试，其中一种包含植入DNA碎片中的HIV基因，另一种使用了弱化版本的腺病毒—— 一般会引起常见的感冒，以承载艾滋病病毒的基因导入。监督委员会通过实验数据发现，疫苗组中有41人感染HIV，安慰剂组中有30人。国立过敏症与传染病研究所(NIAID)随即立刻在HVTN 505试验中终止了接种疫苗，该机构之前已在11年内对该实验投资7720万美元。“这是一个巨大的打击。”这项研究的联合组长、哥伦比亚大学医学中心的一位传染病专家Scott Hammer称，“不过也是一个明确的答案：疫苗绝对不起作用。”
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尽管接种疫苗人群中的额外感染人数并不具有统计学上的意义，但“即使在疫苗组中被感染的人再少，都是令人担忧的，必须深入研究。”Hammer称，“这种疫苗疗法中是否有一些成分使人们患病的风险更大呢？”目前，“这种成分”被认定为是腺病毒载体。2007年，被称为STEP的艾滋病疫苗研究使用了同样的Ad5载体后中止了实验，并在疫苗组中发现了比安慰剂组更多的感染病例。一项分析显示，感染不成比例地发生在未接种疫苗者和之前拥有Ad5抗体的人身上，因此HVTN 505仅招募了不存在这些风险因素的实验参与者。Hammer称，HVTN 505的结果打破了关于Ad5仅会使少数人更易感染HIV的假说。
在南非进行的STEP同类型研究也于2007年结束，近日完成的后续分析发现了Ad5疫苗和感染HIV风险存在显著联系。在这项研究中，安慰剂组的HIV感染人数是37人，疫苗组中异性恋人群的感染人数是63人——而且大多数人的感染是在接种疫苗几年后发生的。“我相信接种疫苗人群的HIV感染率在增加，但接下来的问题是这种情况是由什么原因引起的。”研究组长、南非索韦托Chris Hani Baragwanath医院的儿科医生Glenda Gray说，“目前在生物学上很难解释清楚。我们正在搜肠刮肚地想办法。”
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这些结果有深远的影响，因为腺病毒载体广泛应用于实验疫苗和基因治疗研究。“我想，发生的病例已经够多了，这让我们感到忧虑。”加利福尼亚圣地亚哥斯克利普斯研究所的免疫学家Dennis Burton说，“将来，我们一定会中止使用Ad5，很可能所有的病毒载体都会停用。”
除了安全问题外，HVTN 505试验的失败使HIV疫苗研究面临更严峻挑战。“我们一直以为有用的东西实际上却没用。”密切关注该领域的帕萨迪纳市加州理工学院的诺贝尔奖获得者David Baltimore称。
很多研究人员主张，在试管实验中，防止人们感染HIV需要可以“中和”HIV多种变体的抗体。尽管研究人员已经确认了很多具有“广泛中和”能力的抗体，但却没有可以刺激免疫系统的疫苗来制取这些抗体。Baltimore表示：“现在顶尖的科学家都在关注抗体的作用问题。”
一些证据表明，那些只能结合在HIV上但不能中和病毒的抗体可以预防感染。美国陆军HIV研究项目(MHRP)在泰国的一个疫苗实验于2009年完成，31%的人没有感染，其成功与同被称为V2环的一个HIV区域结合的抗体有关。不过，HVTN 505对V2抗体进行刺激，并没有明显的保护反应。MHRP的病毒学家Jerome Kim曾领导RV155的泰国实验，他指出V2抗体的数量和质量在不同研究中有所不同，他还称，V2抗体可能只是提供保护作用的一种相关物质。“RV144对V2抗体的关注提供了一定的观察方向，但是它不会成为所有研究的答案。”Kim说。
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对HVTN 505试验失败的失望和困惑使人们意识到，HIV疫苗的开发没有什么进展。除了2015年南非将开展一个大规模的对RV144新改进版本的研究，所有的HIV实验目前都处于初期阶段。Burton称：“这是我们应该进行反思的时候。”
美叫停一项艾滋病疫苗临床试验
新华社电 据美国媒体4月28日报道，美国国家过敏症和传染病研究所已叫停一项持续约4年的艾滋病疫苗临床试验，原因是疫苗不能降低高危人群感染艾滋病病毒的风险。这被认为是研发艾滋病疫苗努力的又一次挫折。
这项名为HVTN505的临床试验自2009年开始实施，目前正处于二期临床试验第二阶段。美国19座城市共约2500名同性恋志愿者参与试验，其中一半人注射疫苗，另一半则注射安慰剂作为对照组。
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本月下旬，一个独立数据和安全监督委员会分析相关数据后发现，注射疫苗的志愿者中有41人感染艾滋病病毒，而安慰剂对照组只有30人感染病毒，说明疫苗没有降低感染风险。此外，该委员会还发现，疫苗也没有减少感染者血液中的病毒数量。
HVTN505临床试验中使用的艾滋病疫苗在一种常见感冒病毒的基础上改造而成，通过激发人体免疫系统而发挥作用。美国国家过敏症和传染病研究所表示，两组人群感染艾滋病病毒的风险并无统计学意义上的明显差别，现在尚不清楚具体原因，需进一步分析才能得出结论。到目前为止，尽管还有一些艾滋病疫苗试验正在进行，但没有一种疫苗能进入实用阶段。(林小春)
艾滋病疫苗：药企眼中的“鸡肋”
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截至2011年，全球有HIV携带者3420万人，仅2011年，就约有170万人死于艾滋病，其中有23万为不满15岁的儿童。科学界的共识是，研制疫苗是抗击HIV最有效的方法。然而，自1983年人类首次发现HIV至今，艾滋病疫苗的研发收效甚微。
从全球范围来看，艾滋病疫苗的研究经费主要源自政府支持。
2010年至2012年间，美国卫生研究院(NIH)每年投放在艾滋病疫苗研发领域的经费约5亿~6亿美元。到2015年，NIH将牵头投入3亿~5亿美元，在泰国、南非同时推行三个大规模疫苗临床试验，南非试验将植入C株HIV，泰国试验主要是A株和E株，以及少量B株。中国“十二五”期间预计在艾滋病疫苗研发方面会投入1~2亿元人民币。
近30年来，科学界进行了数十种疫苗的临床试验，有数万名志愿者参与，但基本都以失败告终。
也有医药企业尝试过艾滋病疫苗的研发。2007年，默沙东研发的艾滋病疫苗Ad5最终被证明：注射了艾滋病疫苗的人反而更易受到病毒的入侵，这成为艾滋病疫苗研发史上最沉重的打击。如今Ad5项目已被彻底取消。
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全球对艾滋病疫苗的投入已相当可观，但始终没有一个确切的振奋人心的消息。
艾滋病疫苗为何难以成功
■陈国民
艾滋病发现近30年了，可消灭与治愈艾滋病仍只是一句空话。
虽然科学界对艾滋病的起源、发病、传播等科学机理逐渐有了深刻了解，并且世界各国都在投入巨资致力于该疫苗研制，然而经过近30年的努力，艾滋病疫苗的研制一直未取得实质性进展。
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早在1997年，美国总统比尔·克林顿就提出要在8年到10年内研制出有效的艾滋病疫苗。美国掀起的艾滋病疫苗研制热潮，全球曾一度有几十种疫苗进行临床试验，但几项主要的疫苗临床试验先后受挫，结果令人沮丧。
目前，虽然在艾滋病治疗的药物上有了进展，但即使是最好的治疗方案也没能消灭艾滋病病毒。艾滋病患者只要停止服药，几周内就可看到体内艾滋病病毒水平的暴涨，免疫系统岌岌可危；而长期用药，药物的毒力、耐药株发生以及代谢性并发症等副作用的出现又难以避免。有研究人员宣称正在发现新研究思路，以壮士气，但明显感觉底气不足。
事实上，疫苗是人类对抗病毒性疾病最有效的措施，已反复被基础研究与临床研究所证实。但为何在HIV(艾滋病病毒)感染的预防研究中陷于困境呢？
有专家将其归因于HIV病毒变异过于复杂。事实上，病毒生存的种种特征，易于变异是病毒的通性，但不管如何变异不能失却其自身的基本结构与特征，因此病毒变异不是疫苗研制不能成功的恰当理由。
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乙肝病毒善于变异，但疫苗却卓有成效；流感病毒更善于变异，年年都有相应疫苗问世。为什么HIV病毒疫苗的研究人类屡战屡败呢。
造成一种病毒疫苗研制的困境大致可分为技术或理论两大方面的因素；按今日病毒学与分子生物学的技术水平，不存在疫苗研制技术上的问题，而理论机制就显得尤为重要。
从HIV病毒感染机制与艾滋病的发展规律分析，艾滋病疫苗研究失败的主因既源于我们以往对病毒与免疫系统之间关系的认识有误、同时又无视HIV病毒的流行与致病规律。因此，其注定不可能获得成功。
HIV是以人类为宿主和长期宿主的病毒，可在人群中流行。病毒入侵的是人体循环系统(血液与体液)中的白细胞，HIV感染入侵可以激发人体的免疫反应。因为有特异免疫应答的发生与建立，病毒被大量清除，因此HIV感染急性期过后，病毒血症基本消失。
在临床上，诊断是否感染HIV病毒主要依据的是抗HIV免疫应答标志呈阳性，而并不是一定能在外周血中发现HIV病毒。HIV病毒虽然在循环中消失，却可以在部分白细胞中残存，这些残留的病毒是日后发生艾滋病的潜在因素。
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这项事实说明，免疫应答可以清除游离病毒，使病毒局限化，却不能清除细胞内残留的病毒；也表明了正常的免疫反应是不能彻底清除HIV病毒的，那么用疫苗激发的免疫反应就无法阻止残存在细胞内的病毒随白细胞入侵，从而预防HIV感染。
此外， HIV病毒传播不仅可通过体液，也可以通过体液内带有残留病毒的细胞传播。疫苗激发的特异免疫可以中和通过体液入侵的游离病毒，但并不能清除携带病毒的白细胞。同时，像HIV这样的逆转录病毒又有不通过体液介导的细胞间跨膜感染的性能。
可见，HIV疫苗激发的免疫反应是无法取得有效效果的。
过去，研制艾滋病疫苗的尝试大多集中于使用一种物质激活人体免疫系统，使其产生特异抗体，以其防止感染。然而，当人体自身正常的免疫应答都不能产生有效机制来解决病毒的残留问题与艾滋病的发生，艾滋病疫苗又如何能发挥保护性免疫反应的功能呢。
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到了现在，大概只有少数人还对艾滋病疫苗存留希望了。
不过，人类也不用沮丧，人类花费巨资以及近30年的疫苗研制的努力，虽然没有成功，却促进了我们对HIV与免疫系统之间相处关系的认识，启发我们采用抑制和病毒干扰机制去对抗HIV病毒。
(本文转载自科学网博客，作者系重庆医科大学教授)
资料链接：
Sherer NM, Lehmann MJ, Jimenez-Soto LF,et al. Retroviruses can establish filopodial bridges for efficient cell-to-cell transmission. Nat Cell Biol，2007，9:310-315.
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艾滋病疫苗研究为何屡战屡败
本期关注：艾滋病疫苗研究何去何从
今年9月，美国Merck公司终止了一个被寄予厚望的艾滋病候选疫苗的人体试验，艾滋病研究因此遭受重大挫折。
11月7日，一个以艾滋病疫苗为主题的研讨会在美国西雅图召开，Merck公司和艾滋病疫苗试验联盟公布了疫苗临床试验的分析结果。试验结果显示，该疫苗无效；而且，接受疫苗的试验者甚至可能会增加对艾滋病病毒的易感性。
在12月1日世界艾滋病日来临前夕，我们特约中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦，就有关话题进行了深度解读。
艾滋病疫苗研究为何屡战屡败
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用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的
张林琦 中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家
9月18日，被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗(简称Ad5载体疫苗)Ⅱb期临床试验宣告失败。
一次致命打击
这个消息让世界各地的艾滋病疫苗研究人员感到震惊。美国《科学》杂志称：“AIDS疫苗的研究遭到了一次致命打击。”
该项试验的疫苗由美国Merck公司研制提供，由美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所、艾滋病疫苗试验联盟及美国Merck公司三方合作在北美和南非先后进行。
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科学界曾对该疫苗寄予了极大期望，因为它是用全新方法研制的，不像绝大多数传统疫苗那样激活针对HIV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应，并且此前在猴子身上显示出的良好免疫效果令人鼓舞。科学界曾乐观地认为，即使这种疫苗无法保护接触者不被感染，至少可以降低艾滋病病毒在感染者体内的复制速率及其复制水平。
但此疫苗没有在人体内显示出期望的效果，的确令科学界十分惊讶和失望。
目前，导致该疫苗失败的原因还不清楚，需要全面分析试验数据后才能得出确切结论。
现在，世界范围内进入临床试验的艾滋病疫苗有30余种，大多处在Ⅰ期至Ⅱ期临床试验阶段。疫苗的种类包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、DNA载体疫苗等。绝大多数疫苗的设计思路与Ad5载体疫苗大同小异，均以诱导杀伤T淋巴细胞反应为主要目标。我国目前开展的艾滋病疫苗策略，其中一部分也是诱导T细胞免疫。Ad5载体疫苗的失败，意味着采取这类技术策略的艾滋病疫苗前景黯淡。科学家们急需新的思路和方法，来重新规划和制定新的研究策略和方向。
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为何屡战屡败
至今还没有一种艾滋病疫苗被试验证明能够预防和治疗艾滋病。为什么艾滋病疫苗研究屡战屡败呢？原因是多方面的。
艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。
艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。
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这次失败的疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平，但为什么动物身上这么好的反应却在人身上没有呢？
我们应当看到，动物模型本身就是一种模型，猴子在各方面虽然都十分接近人，但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。
此外，科学家们对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明等，都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的。
不言放弃
, http://www.100md.com 目前，艾滋病在全球流行，极具破坏性。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合发布的最新报告指出，仅2006年，全球就有290万人死于艾滋病，430万人感染艾滋病病毒。全球现有感染总人数高达3950万人。尽管艾滋病防治应该是全方位的，包括教育、预防、治疗和关怀等，但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的唯一有效途径。我们不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。
理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。
在疫苗研究技术路线和策略的选择上，Ad5载体疫苗的失败，提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。同时，要找到一个能够最真实反映疫苗保护效力的动物模型。国际合作也应着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试，从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验，避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和仓促上马人体试验的巨大浪费。
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全社会和科学家们一定要清醒认识到，发展一个有效的艾滋病预防疫苗是一项长期的、充满挑战性的工作，艾滋病疫苗领域的研究需要更多的革新，需要新颖、大胆的思路和方法，包括借鉴其他研究领域的成果和思路。
今年，科技部批准启动“973”项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点，结合我国艾滋病的特点，将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开系统研究和有重点的探索，通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系，鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等。项目的主要目的，就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。
艾滋病疫苗研制再难，也需要全世界的科学家们继续深入地探索下去。科学的道路从来就没有过一帆风顺，只有那些拥有强烈责任心和执著信念、脚踏实地、勇于创新、不畏失败的人，才能通过科学的方法，最终战胜艾滋病病毒。希望用此精神食粮，与奋斗在艾滋病疫苗研发领域的同仁们，在这极其困难的时刻共勉。
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失败的艾滋病疫苗可能“帮了倒忙”
从左图看，该疫苗显然失败了。但是右图表明，在腺病毒抗体水平较高的男性中，该疫苗可能反倒会增加感染的风险。(图片来源：默克制药公司)
今年9月，美国默克制药公司宣布，其历经10年研制的一种艾滋病疫苗以失败告终。由于人们曾对该疫苗寄予厚望，认为它是最有希望成功的一种候选疫苗，因此它的失败给全球艾滋病疫苗研究领域带来了巨大打击。
一个多月以来，有关该疫苗失败原因的分析研究一直在紧锣密鼓地进行。然而失败带来的震荡还未消散，科学家们又有了更加令人不安的发现：这种疫苗有可能增加某类临床试验参与者感染艾滋病病毒(HIV)的风险。
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该疫苗由默克公司、美国国立卫生研究院(NIH)和艾滋病疫苗试验联盟(HVTN)共同开发。在HVTN于11月7日召开的研讨会上，科学家们公布了这项令人困惑而且恐慌的统计结果：与对照组相比，那些在试验开始时腺病毒(Ad5)抗体水平较高的受试者的HIV感染率不降反升。临床试验基地之一的亚特兰大大学的Eric Hunter说：“这是疫苗试验中能够出现的最糟糕的结果。”
据《科学》杂志报道，有关的统计数据仅仅表明被感染率“有上升的趋势”，这表明科学家还不能确定，Ad5免疫反应较强的接种人感染率上升的现象究竟是偶然因素造成的，还是疫苗引起的。如果真的是疫苗引起的，那么到目前为止，研究人员还未找到任何一个生物机制能够解释这种现象。
默克公司及其合作伙伴在10月17日发布的临床试验完整报告中指出，共有83人感染了HIV，其中49人接种了疫苗，而注射生理盐水的对照组中仅有34人被感染。这清楚地表明试验疫苗没有起到保护作用，但是接种人中感染率反倒较高的现象在统计学上意义不大，很可能是由偶然因素造成的。
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在这项名为“步伐”的研究项目中，该艾滋病疫苗含有被嵌入到重组腺病毒载体中的3个HIV基因，用于感染细胞，产生HIV蛋白，从而激发人体免疫系统攻击真正的HIV。研究人员最初担心较高的腺病毒抗体水平会干扰病毒载体，进而影响疫苗效果。所以该临床试验在2004年12月刚起步的时候，要求招收的1500名受试者腺病毒抗体水平必须较低。后来的数据显示，这种担心没有必要，他们于是在2005年7月将受试者的人数翻了一番，将腺病毒抗体水平较高的人也包括进来。大多数参与试验的人是男同性恋者，但也有38%的人为女性，其中很多为性工作者。
今年9月，科学家对失败结果进行了初步分析，但仅仅研究了腺病毒抗体水平较低的那一组。而当他们开始研究抗体水平较高的那一组时，他们吃惊地发现，接种组中有21个人感染了HIV，而安慰剂对照组中仅有9个人被感染。
研究人员已经提出了数个理论来解释这个奇怪现象，其中最受大家认可的一种解释与所谓的“免疫激发”有关。确切来说，HIV通过与含有CD4和CDR5表面受体的T细胞结合来实现感染。而腺病毒的自然感染会使这类T细胞具有“记忆”，因此如果腺病毒再度出现，就会扩大和引导T细胞的攻击。理论上说，该艾滋病疫苗载体可能以同样的方式激发了这些“记忆”细胞，从而为艾滋病病毒提供了更多靶标。然而到目前为止，人们还未发现足够的试验证据来支持这一理论。
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受试人群的行为变化也不能解释这个奇怪的现象，因为整个受试人群普遍减少了高风险性行为，而且腺病毒抗体水平较高的那一组更是减少了高风险性行为。科学家们还在考察其他因素的作用，如环切、与其他性病的交叉感染和遗传因素等。
不过有一点很清楚，那就是默克的研发人员被灵长类模型的结果误导了。根据那个模型的结果，该疫苗可以起到对艾滋病免疫作用。NIH艾滋病疫苗项目负责人Peggy Johnston说：“老鼠会撒谎，猴子有的时候也会撒谎，但人是永远不会撒谎的。这一次，我们被一些猴子骗了。”一些与会者认为，默克公司用来感染接种猴子的艾滋病毒株毒性太弱了，如果当时选用毒性更强的毒株，就会及早发现该疫苗不会成功。
此次发现也会影响到艾滋病疫苗研究领域下一个最热门的候选疫苗。该疫苗由NIH研制，使用了类似的腺病毒载体，原计划今年秋天开始一项费用高达1.3亿美元的临床试验，而且该试验本来几乎也不筛查参与者的腺病毒免疫水平。由于默克公司疫苗的失败，现在研究人员必须重新设计该研究计划。
默克公司的Mark Feinberg警告说，如果不彻查“步伐”项目的结果并作出相应的调整，那么“整个艾滋病疫苗研究领域将土崩瓦解”。“我从来没有见过这么复杂的研究数据，它们提出来的问题是我所知的最重大的问题。”Feinberg说。 (何姣)
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新华社电 过去几年中有多种艾滋病疫苗宣告失败，美国一项最新研究说，其原因可能是此类疫苗会让人体产生一种易被艾滋病病毒攻击的免疫细胞，从而导致接种人群更易感染艾滋病病毒。这项研究可以帮助未来的艾滋病疫苗研制工作找到正确方向。
腺病毒作为一种病毒载体已广泛应用于疫苗构建和基因治疗，其中以5型腺病毒为载体的艾滋病疫苗已进入临床效果评价阶段。然而，多次大规模临床研究表明，该疫苗在人群中没有保护性效果；而且，接受该疫苗的人群感染艾滋病的风险会有所增加。
美国《国家科学院学报》9月1日刊登了最新研究成果。研究负责人、美国军方艾滋病研究中心的胡海涛博士告诉新华社记者，人体有一种免疫细胞叫CD4阳性T淋巴细胞，该细胞对于机体产生免疫能力至关重要，但不幸的是，该细胞同时也是艾滋病病毒在人体内感染攻击的对象。而接种以5型腺病毒为载体的艾滋病疫苗，会导致机体内5型腺病毒特异性T淋巴细胞增殖，从而使接种人群体内产生更多的艾滋病病毒靶细胞，导致这类人群对艾滋病病毒更加易感。
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胡海涛等人比较研究了人体两种不同特异性T淋巴细胞对于艾滋病病毒的易感性，这两种特异性T淋巴细胞分别针对5型腺病毒和人类巨细胞病毒，其中巨细胞病毒是作为对照研究，因为该病毒也被用作艾滋病疫苗的载体，且动物实验表明，以其为载体的艾滋病疫苗具有较好的保护效果。(林小春)
艾滋病疫苗竟会增大染病几率 生物学及生活方式差异尚无法对其进行解释
研究人员不清楚为什么HIV疫苗竟会加大AIDS的传染几率。
本月在西班牙巴塞罗那市召开的2013年艾滋病(AIDS)疫苗大会上发布的消息称，越来越多的证据表明，一种试验中的旨在保护人体免遭艾滋病病毒(HIV)侵袭的疫苗竟然能够增加感染AIDS的风险。
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其实这并非关于这种问题疫苗的首例报告。该疫苗由美国新泽西州怀特豪斯站制药巨头默克公司研制。这种疫苗由一种常见的感冒病毒——腺病毒5(Ad5)添加HIV基因后制成。
2007年，在这种疫苗被证明无法有效地预防HIV后，研究人员很早便取消了两项相关的临床试验。
STEP是两项临床试验中规模较大的一项，在这项试验中，这种疫苗似乎能够增加AIDS的感染风险，尤其是在男性中更是如此。但是这种风险随着时间的推移而逐渐降低，并且研究人员推测，这可能是因为其他一些因素所导致的，例如包皮环切术、性行为或之前感染过Ad5。
而在南非Phambili进行的第二项临床试验在实施6个月后宣告结束，其800名受试者被告知是否接受了疫苗或安慰剂治疗。由约翰内斯堡金山大学的儿科专家Glenda Gray率领的研究小组在今年的早些时候对这项试验进行了跟踪调查，结果发现，共有119人感染了HIV。并且总的来看，与接受安慰剂治疗的对照组相比，接受疫苗治疗的受试者感染HIV的几率比前者大得多。
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Gray表示：“我今年的大部分时间都在试图找到导致这一结果的非生物学因素。”但是当她的研究小组在受试者中排除了生物学和生活方式差异后，研究人员发现，这些疫苗的接种者依然很容易感染HIV。
在另一项独立的研究中，美国华盛顿州西雅图市弗雷德·哈钦森癌症研究中心(FHCRC)的生物统计学家Peter Gilbert分析了SETP和Phambili的试验，发现这种疫苗似乎能够将罹患AIDS的风险增加41%。
Gray表示，这一发现令人困惑不解——对于之前在STEP中观察到的AIDS感染率升高的事实，科学家的解释是疫苗暂时过高估计了受试者的免疫系统，从而使得他们更容易受到HIV的攻击。
然而一些研究人员对这一结果表示怀疑。美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列医疗中心的病毒学家Dan Barouch便质疑有关感染风险的差异是否像Gray的研究结果所显示的那样大。他说，这一发现很难被解释，因为更多的HIV感染者是在知道自己有或没有接种疫苗后染病的。通常人们知道自己接种了疫苗后更可能会从事一些危险的性行为。
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费城维斯塔研究所的病毒学家Hildegund Ertl对这项研究使用的统计方法表示赞扬，但也表示不清楚疫苗为什么会增加感染AIDS的风险。
据介绍，AIDS疫苗被认为是预防AIDS的最有效工具。导致AIDS的HIV为逆转录病毒，而逆转录酶缺乏校正修复功能，因而HIV的变异频率非常高，每一轮复制都会引入约10个碱基的错误。高的变异频率使世界不同地区甚至同一感染个体不同时期HIV的基因组都有较大差异，这就导致了从基因角度研制疫苗是非常困难的。(赵熙熙)
疫苗无效 载体有毒 艾滋病疫苗研制祸不单行
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对一项大型HIV疫苗实验进行的分析显示，该疫苗并没有疗效，攻克HIV的希望又破灭了。
近日，两项实验的毁灭性结果再次使研究人员对艾滋病病毒(HIV)疫苗战略的评估陷入混乱，而一个广泛应用于疫苗和基因治疗研究的载体也因此引起了他们的担忧。这样的双重打击表明，疫苗作为减缓艾滋病流行的最有效方法，其成功研制仍任重道远。
4月22日，第一个坏消息传来。一个监督正在进行的最大的HIV疫苗实验的委员会建议终止该研究。这项在美国进行的研究的对象是与男性发生性关系的男性及变性女性。研究人员对两种疫苗的结合体进行测试，其中一种包含植入DNA碎片中的HIV基因，另一种使用了弱化版本的腺病毒—— 一般会引起常见的感冒，以承载艾滋病病毒的基因导入。监督委员会通过实验数据发现，疫苗组中有41人感染HIV，安慰剂组中有30人。国立过敏症与传染病研究所(NIAID)随即立刻在HVTN 505试验中终止了接种疫苗，该机构之前已在11年内对该实验投资7720万美元。“这是一个巨大的打击。”这项研究的联合组长、哥伦比亚大学医学中心的一位传染病专家Scott Hammer称，“不过也是一个明确的答案：疫苗绝对不起作用。”
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尽管接种疫苗人群中的额外感染人数并不具有统计学上的意义，但“即使在疫苗组中被感染的人再少，都是令人担忧的，必须深入研究。”Hammer称，“这种疫苗疗法中是否有一些成分使人们患病的风险更大呢？”目前，“这种成分”被认定为是腺病毒载体。2007年，被称为STEP的艾滋病疫苗研究使用了同样的Ad5载体后中止了实验，并在疫苗组中发现了比安慰剂组更多的感染病例。一项分析显示，感染不成比例地发生在未接种疫苗者和之前拥有Ad5抗体的人身上，因此HVTN 505仅招募了不存在这些风险因素的实验参与者。Hammer称，HVTN 505的结果打破了关于Ad5仅会使少数人更易感染HIV的假说。
在南非进行的STEP同类型研究也于2007年结束，近日完成的后续分析发现了Ad5疫苗和感染HIV风险存在显著联系。在这项研究中，安慰剂组的HIV感染人数是37人，疫苗组中异性恋人群的感染人数是63人——而且大多数人的感染是在接种疫苗几年后发生的。“我相信接种疫苗人群的HIV感染率在增加，但接下来的问题是这种情况是由什么原因引起的。”研究组长、南非索韦托Chris Hani Baragwanath医院的儿科医生Glenda Gray说，“目前在生物学上很难解释清楚。我们正在搜肠刮肚地想办法。”
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这些结果有深远的影响，因为腺病毒载体广泛应用于实验疫苗和基因治疗研究。“我想，发生的病例已经够多了，这让我们感到忧虑。”加利福尼亚圣地亚哥斯克利普斯研究所的免疫学家Dennis Burton说，“将来，我们一定会中止使用Ad5，很可能所有的病毒载体都会停用。”
除了安全问题外，HVTN 505试验的失败使HIV疫苗研究面临更严峻挑战。“我们一直以为有用的东西实际上却没用。”密切关注该领域的帕萨迪纳市加州理工学院的诺贝尔奖获得者David Baltimore称。
很多研究人员主张，在试管实验中，防止人们感染HIV需要可以“中和”HIV多种变体的抗体。尽管研究人员已经确认了很多具有“广泛中和”能力的抗体，但却没有可以刺激免疫系统的疫苗来制取这些抗体。Baltimore表示：“现在顶尖的科学家都在关注抗体的作用问题。”
一些证据表明，那些只能结合在HIV上但不能中和病毒的抗体可以预防感染。美国陆军HIV研究项目(MHRP)在泰国的一个疫苗实验于2009年完成，31%的人没有感染，其成功与同被称为V2环的一个HIV区域结合的抗体有关。不过，HVTN 505对V2抗体进行刺激，并没有明显的保护反应。MHRP的病毒学家Jerome Kim曾领导RV155的泰国实验，他指出V2抗体的数量和质量在不同研究中有所不同，他还称，V2抗体可能只是提供保护作用的一种相关物质。“RV144对V2抗体的关注提供了一定的观察方向，但是它不会成为所有研究的答案。”Kim说。
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对HVTN 505试验失败的失望和困惑使人们意识到，HIV疫苗的开发没有什么进展。除了2015年南非将开展一个大规模的对RV144新改进版本的研究，所有的HIV实验目前都处于初期阶段。Burton称：“这是我们应该进行反思的时候。”
美叫停一项艾滋病疫苗临床试验
新华社电 据美国媒体4月28日报道，美国国家过敏症和传染病研究所已叫停一项持续约4年的艾滋病疫苗临床试验，原因是疫苗不能降低高危人群感染艾滋病病毒的风险。这被认为是研发艾滋病疫苗努力的又一次挫折。
这项名为HVTN505的临床试验自2009年开始实施，目前正处于二期临床试验第二阶段。美国19座城市共约2500名同性恋志愿者参与试验，其中一半人注射疫苗，另一半则注射安慰剂作为对照组。
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本月下旬，一个独立数据和安全监督委员会分析相关数据后发现，注射疫苗的志愿者中有41人感染艾滋病病毒，而安慰剂对照组只有30人感染病毒，说明疫苗没有降低感染风险。此外，该委员会还发现，疫苗也没有减少感染者血液中的病毒数量。
HVTN505临床试验中使用的艾滋病疫苗在一种常见感冒病毒的基础上改造而成，通过激发人体免疫系统而发挥作用。美国国家过敏症和传染病研究所表示，两组人群感染艾滋病病毒的风险并无统计学意义上的明显差别，现在尚不清楚具体原因，需进一步分析才能得出结论。到目前为止，尽管还有一些艾滋病疫苗试验正在进行，但没有一种疫苗能进入实用阶段。(林小春)
艾滋病疫苗：药企眼中的“鸡肋”
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截至2011年，全球有HIV携带者3420万人，仅2011年，就约有170万人死于艾滋病，其中有23万为不满15岁的儿童。科学界的共识是，研制疫苗是抗击HIV最有效的方法。然而，自1983年人类首次发现HIV至今，艾滋病疫苗的研发收效甚微。
从全球范围来看，艾滋病疫苗的研究经费主要源自政府支持。
2010年至2012年间，美国卫生研究院(NIH)每年投放在艾滋病疫苗研发领域的经费约5亿~6亿美元。到2015年，NIH将牵头投入3亿~5亿美元，在泰国、南非同时推行三个大规模疫苗临床试验，南非试验将植入C株HIV，泰国试验主要是A株和E株，以及少量B株。中国“十二五”期间预计在艾滋病疫苗研发方面会投入1~2亿元人民币。
近30年来，科学界进行了数十种疫苗的临床试验，有数万名志愿者参与，但基本都以失败告终。
也有医药企业尝试过艾滋病疫苗的研发。2007年，默沙东研发的艾滋病疫苗Ad5最终被证明：注射了艾滋病疫苗的人反而更易受到病毒的入侵，这成为艾滋病疫苗研发史上最沉重的打击。如今Ad5项目已被彻底取消。
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全球对艾滋病疫苗的投入已相当可观，但始终没有一个确切的振奋人心的消息。
艾滋病疫苗为何难以成功
■陈国民
艾滋病发现近30年了，可消灭与治愈艾滋病仍只是一句空话。
虽然科学界对艾滋病的起源、发病、传播等科学机理逐渐有了深刻了解，并且世界各国都在投入巨资致力于该疫苗研制，然而经过近30年的努力，艾滋病疫苗的研制一直未取得实质性进展。
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早在1997年，美国总统比尔·克林顿就提出要在8年到10年内研制出有效的艾滋病疫苗。美国掀起的艾滋病疫苗研制热潮，全球曾一度有几十种疫苗进行临床试验，但几项主要的疫苗临床试验先后受挫，结果令人沮丧。
目前，虽然在艾滋病治疗的药物上有了进展，但即使是最好的治疗方案也没能消灭艾滋病病毒。艾滋病患者只要停止服药，几周内就可看到体内艾滋病病毒水平的暴涨，免疫系统岌岌可危；而长期用药，药物的毒力、耐药株发生以及代谢性并发症等副作用的出现又难以避免。有研究人员宣称正在发现新研究思路，以壮士气，但明显感觉底气不足。
事实上，疫苗是人类对抗病毒性疾病最有效的措施，已反复被基础研究与临床研究所证实。但为何在HIV(艾滋病病毒)感染的预防研究中陷于困境呢？
有专家将其归因于HIV病毒变异过于复杂。事实上，病毒生存的种种特征，易于变异是病毒的通性，但不管如何变异不能失却其自身的基本结构与特征，因此病毒变异不是疫苗研制不能成功的恰当理由。
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乙肝病毒善于变异，但疫苗却卓有成效；流感病毒更善于变异，年年都有相应疫苗问世。为什么HIV病毒疫苗的研究人类屡战屡败呢。
造成一种病毒疫苗研制的困境大致可分为技术或理论两大方面的因素；按今日病毒学与分子生物学的技术水平，不存在疫苗研制技术上的问题，而理论机制就显得尤为重要。
从HIV病毒感染机制与艾滋病的发展规律分析，艾滋病疫苗研究失败的主因既源于我们以往对病毒与免疫系统之间关系的认识有误、同时又无视HIV病毒的流行与致病规律。因此，其注定不可能获得成功。
HIV是以人类为宿主和长期宿主的病毒，可在人群中流行。病毒入侵的是人体循环系统(血液与体液)中的白细胞，HIV感染入侵可以激发人体的免疫反应。因为有特异免疫应答的发生与建立，病毒被大量清除，因此HIV感染急性期过后，病毒血症基本消失。
在临床上，诊断是否感染HIV病毒主要依据的是抗HIV免疫应答标志呈阳性，而并不是一定能在外周血中发现HIV病毒。HIV病毒虽然在循环中消失，却可以在部分白细胞中残存，这些残留的病毒是日后发生艾滋病的潜在因素。
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这项事实说明，免疫应答可以清除游离病毒，使病毒局限化，却不能清除细胞内残留的病毒；也表明了正常的免疫反应是不能彻底清除HIV病毒的，那么用疫苗激发的免疫反应就无法阻止残存在细胞内的病毒随白细胞入侵，从而预防HIV感染。
此外， HIV病毒传播不仅可通过体液，也可以通过体液内带有残留病毒的细胞传播。疫苗激发的特异免疫可以中和通过体液入侵的游离病毒，但并不能清除携带病毒的白细胞。同时，像HIV这样的逆转录病毒又有不通过体液介导的细胞间跨膜感染的性能。
可见，HIV疫苗激发的免疫反应是无法取得有效效果的。
过去，研制艾滋病疫苗的尝试大多集中于使用一种物质激活人体免疫系统，使其产生特异抗体，以其防止感染。然而，当人体自身正常的免疫应答都不能产生有效机制来解决病毒的残留问题与艾滋病的发生，艾滋病疫苗又如何能发挥保护性免疫反应的功能呢。
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到了现在，大概只有少数人还对艾滋病疫苗存留希望了。
不过，人类也不用沮丧，人类花费巨资以及近30年的疫苗研制的努力，虽然没有成功，却促进了我们对HIV与免疫系统之间相处关系的认识，启发我们采用抑制和病毒干扰机制去对抗HIV病毒。
(本文转载自科学网博客，作者系重庆医科大学教授)
资料链接：
Sherer NM, Lehmann MJ, Jimenez-Soto LF,et al. Retroviruses can establish filopodial bridges for efficient cell-to-cell transmission. Nat Cell Biol，2007，9:310-315.
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艾滋病疫苗研究为何屡战屡败
本期关注：艾滋病疫苗研究何去何从
今年9月，美国Merck公司终止了一个被寄予厚望的艾滋病候选疫苗的人体试验，艾滋病研究因此遭受重大挫折。
11月7日，一个以艾滋病疫苗为主题的研讨会在美国西雅图召开，Merck公司和艾滋病疫苗试验联盟公布了疫苗临床试验的分析结果。试验结果显示，该疫苗无效；而且，接受疫苗的试验者甚至可能会增加对艾滋病病毒的易感性。
在12月1日世界艾滋病日来临前夕，我们特约中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家张林琦，就有关话题进行了深度解读。
艾滋病疫苗研究为何屡战屡败
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用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的
张林琦 中国医学科学院/北京协和医学院艾滋病研究中心主任、国家“973”计划艾滋病研究项目首席科学家
9月18日，被科学界广泛寄予厚望的艾滋病候选疫苗——复制缺陷型Ad5腺病毒载体疫苗(简称Ad5载体疫苗)Ⅱb期临床试验宣告失败。
一次致命打击
这个消息让世界各地的艾滋病疫苗研究人员感到震惊。美国《科学》杂志称：“AIDS疫苗的研究遭到了一次致命打击。”
该项试验的疫苗由美国Merck公司研制提供，由美国国立卫生研究院过敏症和传染病研究所、艾滋病疫苗试验联盟及美国Merck公司三方合作在北美和南非先后进行。
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科学界曾对该疫苗寄予了极大期望，因为它是用全新方法研制的，不像绝大多数传统疫苗那样激活针对HIV的抗体，而是专门诱导体内免疫系统的杀伤T淋巴细胞反应，并且此前在猴子身上显示出的良好免疫效果令人鼓舞。科学界曾乐观地认为，即使这种疫苗无法保护接触者不被感染，至少可以降低艾滋病病毒在感染者体内的复制速率及其复制水平。
但此疫苗没有在人体内显示出期望的效果，的确令科学界十分惊讶和失望。
目前，导致该疫苗失败的原因还不清楚，需要全面分析试验数据后才能得出确切结论。
现在，世界范围内进入临床试验的艾滋病疫苗有30余种，大多处在Ⅰ期至Ⅱ期临床试验阶段。疫苗的种类包括腺病毒载体疫苗、痘病毒载体疫苗、DNA载体疫苗等。绝大多数疫苗的设计思路与Ad5载体疫苗大同小异，均以诱导杀伤T淋巴细胞反应为主要目标。我国目前开展的艾滋病疫苗策略，其中一部分也是诱导T细胞免疫。Ad5载体疫苗的失败，意味着采取这类技术策略的艾滋病疫苗前景黯淡。科学家们急需新的思路和方法，来重新规划和制定新的研究策略和方向。
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为何屡战屡败
至今还没有一种艾滋病疫苗被试验证明能够预防和治疗艾滋病。为什么艾滋病疫苗研究屡战屡败呢？原因是多方面的。
艾滋病病毒的高度变异性给疫苗研制带来重重困难。艾滋病病毒是靠感染人体并在体内大量复制而繁衍生存的。病毒在自我复制过程中，不是100%精确，导致所复制的病毒在基因和蛋白序列方面与最初的病毒不同。一个候选疫苗从开始研究到开始大规模的临床试验往往需要几年的时间，而此时疫苗的效力也许已经和艾滋病病毒在基因的蛋白序列上不相匹配了。
艾滋病病毒不仅仅在不同地区、不同个体之间大相径庭，而且在同一个体内也具有多样性。这就使免疫系统很难对机体内所有的艾滋病病毒产生有效的免疫反应。虽然免疫反应可能对一些病毒有效，但仍有许多其他病毒可以“逃逸”免疫反应的识别和抑制。感染者体内病毒也可能因变异而产生对抗病毒药物的耐药性。我们现在并不清楚艾滋病疫苗是否对感染者体内不同的病毒都具有保护作用，如何研制广谱艾滋病疫苗是科学界面临的最大挑战。
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这次失败的疫苗曾在猴子试验中取得非常明显的免疫保护效果，即它不仅能防止猴子不被感染，而且即使是被感染了，疫苗也可以降低猴子体内的病毒水平，但为什么动物身上这么好的反应却在人身上没有呢？
我们应当看到，动物模型本身就是一种模型，猴子在各方面虽然都十分接近人，但它毕竟不是人。任何动物模型本身都有缺陷，所反映出来的生物学现象和机制并不完全和人一致，只能是一个参考。目前，我们仍然还没有找到一个理想的、可以信赖的动物模型，这也成为制约艾滋病疫苗研究的一个瓶颈。
此外，科学家们对免疫反应与疾病进程的相关性了解不足，艾滋病病毒的传播和发病机制尚未被完全阐明等，都使得艾滋病疫苗的研发缺乏准确和可靠的科学基础。用“望山跑死马”和“跟着感觉走”来通俗描述当前的艾滋病疫苗研发现状，是比较客观的。
不言放弃
, http://www.100md.com 目前，艾滋病在全球流行，极具破坏性。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织联合发布的最新报告指出，仅2006年，全球就有290万人死于艾滋病，430万人感染艾滋病病毒。全球现有感染总人数高达3950万人。尽管艾滋病防治应该是全方位的，包括教育、预防、治疗和关怀等，但是研制一种安全、有效的预防性疫苗是终结该疾病流行的唯一有效途径。我们不能因为Ad5载体疫苗的失败而放弃艾滋病疫苗研究。
理想的预防性疫苗应该是安全、有效、实用和经济的。
在疫苗研究技术路线和策略的选择上，Ad5载体疫苗的失败，提示我们下一步重点应放在诱导艾滋病病毒抗体产生的疫苗研制，或者诱导细胞介导免疫反应与诱导抗体产生两种作用叠加的疫苗研制上。同时，要找到一个能够最真实反映疫苗保护效力的动物模型。国际合作也应着眼于候选疫苗的设计和临床前功效的测试，从而在质量和数量上选择最好的候选疫苗进入人体试验，避免目前艾滋病疫苗研发过程中不必要的重复和仓促上马人体试验的巨大浪费。
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全社会和科学家们一定要清醒认识到，发展一个有效的艾滋病预防疫苗是一项长期的、充满挑战性的工作，艾滋病疫苗领域的研究需要更多的革新，需要新颖、大胆的思路和方法，包括借鉴其他研究领域的成果和思路。
今年，科技部批准启动“973”项目“人类免疫缺陷病毒生物学和免疫应答机制研究”。该研究针对国际上艾滋病基础和临床研究的重点和难点，结合我国艾滋病的特点，将对HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系展开系统研究和有重点的探索，通过在分子水平上解析HIV和免疫系统的相互作用关系，鉴别和阐明免疫反应中有效免疫应答的分子基础等。项目的主要目的，就是为艾滋病药物和疫苗的研发提供坚实的理论基础和科学方法。
艾滋病疫苗研制再难，也需要全世界的科学家们继续深入地探索下去。科学的道路从来就没有过一帆风顺，只有那些拥有强烈责任心和执著信念、脚踏实地、勇于创新、不畏失败的人，才能通过科学的方法，最终战胜艾滋病病毒。希望用此精神食粮，与奋斗在艾滋病疫苗研发领域的同仁们，在这极其困难的时刻共勉。
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失败的艾滋病疫苗可能“帮了倒忙”
从左图看，该疫苗显然失败了。但是右图表明，在腺病毒抗体水平较高的男性中，该疫苗可能反倒会增加感染的风险。(图片来源：默克制药公司)
今年9月，美国默克制药公司宣布，其历经10年研制的一种艾滋病疫苗以失败告终。由于人们曾对该疫苗寄予厚望，认为它是最有希望成功的一种候选疫苗，因此它的失败给全球艾滋病疫苗研究领域带来了巨大打击。
一个多月以来，有关该疫苗失败原因的分析研究一直在紧锣密鼓地进行。然而失败带来的震荡还未消散，科学家们又有了更加令人不安的发现：这种疫苗有可能增加某类临床试验参与者感染艾滋病病毒(HIV)的风险。
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该疫苗由默克公司、美国国立卫生研究院(NIH)和艾滋病疫苗试验联盟(HVTN)共同开发。在HVTN于11月7日召开的研讨会上，科学家们公布了这项令人困惑而且恐慌的统计结果：与对照组相比，那些在试验开始时腺病毒(Ad5)抗体水平较高的受试者的HIV感染率不降反升。临床试验基地之一的亚特兰大大学的Eric Hunter说：“这是疫苗试验中能够出现的最糟糕的结果。”
据《科学》杂志报道，有关的统计数据仅仅表明被感染率“有上升的趋势”，这表明科学家还不能确定，Ad5免疫反应较强的接种人感染率上升的现象究竟是偶然因素造成的，还是疫苗引起的。如果真的是疫苗引起的，那么到目前为止，研究人员还未找到任何一个生物机制能够解释这种现象。
默克公司及其合作伙伴在10月17日发布的临床试验完整报告中指出，共有83人感染了HIV，其中49人接种了疫苗，而注射生理盐水的对照组中仅有34人被感染。这清楚地表明试验疫苗没有起到保护作用，但是接种人中感染率反倒较高的现象在统计学上意义不大，很可能是由偶然因素造成的。
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在这项名为“步伐”的研究项目中，该艾滋病疫苗含有被嵌入到重组腺病毒载体中的3个HIV基因，用于感染细胞，产生HIV蛋白，从而激发人体免疫系统攻击真正的HIV。研究人员最初担心较高的腺病毒抗体水平会干扰病毒载体，进而影响疫苗效果。所以该临床试验在2004年12月刚起步的时候，要求招收的1500名受试者腺病毒抗体水平必须较低。后来的数据显示，这种担心没有必要，他们于是在2005年7月将受试者的人数翻了一番，将腺病毒抗体水平较高的人也包括进来。大多数参与试验的人是男同性恋者，但也有38%的人为女性，其中很多为性工作者。
今年9月，科学家对失败结果进行了初步分析，但仅仅研究了腺病毒抗体水平较低的那一组。而当他们开始研究抗体水平较高的那一组时，他们吃惊地发现，接种组中有21个人感染了HIV，而安慰剂对照组中仅有9个人被感染。
研究人员已经提出了数个理论来解释这个奇怪现象，其中最受大家认可的一种解释与所谓的“免疫激发”有关。确切来说，HIV通过与含有CD4和CDR5表面受体的T细胞结合来实现感染。而腺病毒的自然感染会使这类T细胞具有“记忆”，因此如果腺病毒再度出现，就会扩大和引导T细胞的攻击。理论上说，该艾滋病疫苗载体可能以同样的方式激发了这些“记忆”细胞，从而为艾滋病病毒提供了更多靶标。然而到目前为止，人们还未发现足够的试验证据来支持这一理论。
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受试人群的行为变化也不能解释这个奇怪的现象，因为整个受试人群普遍减少了高风险性行为，而且腺病毒抗体水平较高的那一组更是减少了高风险性行为。科学家们还在考察其他因素的作用，如环切、与其他性病的交叉感染和遗传因素等。
不过有一点很清楚，那就是默克的研发人员被灵长类模型的结果误导了。根据那个模型的结果，该疫苗可以起到对艾滋病免疫作用。NIH艾滋病疫苗项目负责人Peggy Johnston说：“老鼠会撒谎，猴子有的时候也会撒谎，但人是永远不会撒谎的。这一次，我们被一些猴子骗了。”一些与会者认为，默克公司用来感染接种猴子的艾滋病毒株毒性太弱了，如果当时选用毒性更强的毒株，就会及早发现该疫苗不会成功。
此次发现也会影响到艾滋病疫苗研究领域下一个最热门的候选疫苗。该疫苗由NIH研制，使用了类似的腺病毒载体，原计划今年秋天开始一项费用高达1.3亿美元的临床试验，而且该试验本来几乎也不筛查参与者的腺病毒免疫水平。由于默克公司疫苗的失败，现在研究人员必须重新设计该研究计划。
默克公司的Mark Feinberg警告说，如果不彻查“步伐”项目的结果并作出相应的调整，那么“整个艾滋病疫苗研究领域将土崩瓦解”。“我从来没有见过这么复杂的研究数据，它们提出来的问题是我所知的最重大的问题。”Feinberg说。 (何姣)
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