人脑中的GPS ——解读2014年诺贝尔生理学或医学奖
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——解读2014年诺贝尔生理学或医学奖
奥基夫
莫泽夫妇
瑞典卡罗林斯卡研究院诺贝尔奖评选委员会10月6日宣布，今年的诺贝尔生理学或医学奖授予英国伦敦大学学院教授约翰·奥基夫(John O’Keefe)、挪威科技大学教授梅·布里特·莫泽(May-Britt Moser)和其丈夫爱德华·莫泽(Edvard I. Moser)，因为他们发现了负责大脑定位系统的细胞，由这些细胞组成的系统就是“大脑中的GPS”。
“我们如何知道我们身处何方？我们怎么找到从一个地方到另一个地方的路径？我们如何存储这些信息，从而能够在下一次立即找到这条路？”3位获奖科学家的研究解释了这些问题，人类大脑中一个内置的定位系统可以为人们导航和定位。
奥基夫和位置细胞
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约翰·奥基夫的贡献在于，他最早发现了动物和人类大脑中的位置细胞，这种位置细胞是构成大脑定位系统的关键细胞之一。
起初，奥基夫被大脑如何控制行为的机理深深吸引。1960年末，他决定采用神经生理的方法对这一问题进行研究。奥基夫在博士和博士后的研究中掌握了一些必须技术，如熟练记录动物单个神经元电活动，因此他可以对在盒子或房间内自由跑动的小鼠大脑进行观察。
1971年，奥基夫在记录小鼠大脑内海马体单个神经细胞信号的过程中注意到，当小鼠位于房间内某一特定位置时，一部分神经细胞会被激活。但当小鼠在房间内的其他位置时，另外一些细胞显示呈激活状态。例如，小鼠在到达一扇门和一堵墙时，有不同的神经细胞激活。
奥基夫分析认为，这些被激活的细胞就是小鼠感知自身位置的位置细胞，这些位置细胞并非只是简单地接收视觉信息，而是在构建小鼠辨识自己所在房间的“大脑地图”。同时，海马体会根据不同的环境产生大量的地图，动物处于不同环境时这些地图由大量神经细胞共同作用而形成。因此，生物体对环境的记忆可以用海马体中神经细胞特定激活组合的方式来进行存储。
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此外，基于对小鼠的实验发现，奥基夫和美国亚利桑那大学的神经科学家纳达尔(Lynn Nadel)共同撰写了一本专著《海马是一个认知地图》，详细描述了大脑中的海马是如何帮助动物和人定位的，其本质就是——海马是大脑中一种内在的定位系统。
当然，奥基夫的发现只是阐明了大脑定位系统的一个方面，还不能全面解释人们是如何感知自己所处的方位以及在运动和行走中是如何辨别距离的，余下的工作则由莫泽夫妇来完成，而梅·布里特·莫泽又曾师从奥基夫。
莫泽夫妇和网格细胞
莫泽夫妇的贡献在于，他们发现了大脑定位系统中的另一种细胞——网格细胞。这些细胞产生一种“坐标体系”，从而让精确定位与路径搜寻成为可能。他们后来的研究还揭示了位置细胞以及网格细胞是如何让定位与导航成为可能的。
20世纪80年代，奥基夫发现大脑中的位置细胞后，莫泽夫妇就感到这一研究不仅有意思，而且意义重大，因而投入到对大脑空间记忆的研究中。莫泽夫妇反复对小鼠进行实验发现，当小鼠经过更广阔和复杂的地形时，其大脑临近海马体的另一个名叫内嗅皮层部位的神经细胞发生激活。这些细胞都会对特定的空间模式或环境作出反应，它们在整体上构成所谓的网格细胞。这些细胞组成一个坐标系统，就像人们绘制的地图以经线和纬线来划分一个个不同方向和位置，从而让空间和地面导航成为可能。
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而且，内嗅皮层区域的其他细胞能够判断自身头部对准的方向以及房间的边界位置，这些细胞与位于海马体内的位置细胞相互协调，构成一个完整的神经回路。这个回路系统构成了一个复杂而精细的定位体系，这就是人们大脑中的定位系统。
不过，莫泽夫妇的发现显然更为曲折一些。他们早在奥斯陆大学上学时就接受电生理学家皮尔·安德森(Per Andersen)的指导，在切除小鼠的海马体进行研究时发现，在空间记忆方面海马体的一侧要比另一侧重要得多。大学毕业后，1996年，莫泽夫妇到位于特隆赫姆的挪威科技大学任助理教授。正是在这段时间，他们发现了网格细胞。
他们向解剖学家请教后认识到，要准确探索小鼠大脑电流的情况必须将电极插到其大脑合适的位置。内嗅皮层是大脑后下方一处垂直方向上的微小组织。过去研究人员对这一不起眼的组织并没有太多关注，因为这个部位除了非常难于接触外，其一侧还有一条大血管经过，在此进行操作可能引起致命后果。因此，植入电极的最佳位置是避开血管，并在靠近大脑皮层的地方。
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他们把灵敏度极高的电极(可以记录来自小鼠内嗅皮层单个神经细胞的信号)植入小鼠大脑，并让小鼠在实验盒子中行走，持续记录它们的大脑电信号。这些信号会被送入计算机，并匹配这些神经细胞被激发时小鼠在盒子中所处的位置。通过这种方法，他们观察到从内嗅皮层传导出的大量的大脑信息流，这是一个突破性的发现。
但是，对于记录到的小鼠大脑的这些总是重复的信号有什么意义，莫泽夫妇还不能确定。不过，一个假设在他们头脑中显现，如果能让小鼠的活动范围更大，那么小鼠大脑中出现的信号就有可能显现出更大的尺寸，也更容易显示其意义。于是，他们把小鼠装入更大的盒子中让小鼠在其中奔跑。结果，计算机上的图形模式渐渐清晰起来，这是一个呈六边形的网格形状，就像一个蜂巢。
然而，在小鼠活动的盒子里并没有六边形存在，这一形状是在小鼠的大脑内抽象地形成并叠加于环境背景之上的。当小鼠经过这一抽象六边形上的某一点时，某一对应的神经细胞就会被激活。于是，莫泽夫妇终于意识到，这就是大脑空间的经纬系统，也即大脑的图形语言，大脑正是依靠这种语言来描绘周围的空间环境。2005年，莫泽夫妇正式发表了他们的研究结果。
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奥基夫发现的位置细胞对于了解大脑如何产生创造行为具有重要作用，莫泽夫妇发现的网格细胞则让人意识到，这些细胞是在帮助大脑划分空间，精确计算所处空间起点到目标位置的距离。这两种细胞的发现不仅帮助科学家在“了解不同类别神经细胞如何协调工作、执行更高大脑机能”方面带来重要转变，而且从理论高度解释了为何人们会不迷路。
当然，大脑定位系统的发现在医学领域更具意义。脑功能障碍是最常见的残疾原因，却一直未能发现有效的防治方法。在很多脑疾病中都有空间记忆功能受损的影响。以阿尔茨海默病患者为例，海马体和内嗅皮层经常在早期阶段受到影响，导致患者常常迷失方向，无法识别外界环境。了解大脑的定位系统可以帮助我们从机制上去了解这类患者的记忆是如何丧失的，而且还能依靠这一发现为防治阿尔茨海默病提供线索。
(图片来源：新华网), 百拇医药(张田勘)