发现香芍颗粒
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□ 任 壮 刘良鸣 贾雯雯
图为扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司厂景。
治疗女性更年期、经前期和卵巢切除术后发生的抑郁、焦虑、失眠多梦等精神症状，除了目前广泛使用的激素类药物，是否可以从中医药学的“宝库”里寻找到“利器”？源于中医临床经验方的香芍颗粒正是这样一个药物。现在，一批妇科专家在临床实践中逐渐认识了香芍颗粒，并形成研究团队，致力于香芍颗粒进一步的临床研究。
源起：
中医调节情志良方
中医向有情志致病之说，常应用心理疏导的方法，配合药物治疗，所谓“调脏以和情”。山东中医药大学张珍玉教授对于情志病证的治疗颇有心得，擅从五藏入手调治，临证常采用疏肝法、养心法、调理脾胃法、交通心肾法等，每获效验。其弟子传人研习其法，渐成情志病证治疗一派。
毕业于成都中医药大学中药学院的王颖博士，目前就职于扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司。她告诉记者，该公司独家生产的香芍颗粒，即取自于张珍玉教授主治妇女经前期综合征与更年期综合征的经验方。该药由白芍、香附、川楝子、柴胡、川芎、枳壳、豆蔻等10种植物药物提纯加工而成，疏肝理气，除胀止痛，佐以和胃的功效，用于经前期紧张综合征肝气逆证与更年期综合征阴虚肝旺证。
经过全国多家综合医院的临床验证，香芍颗粒可用于经前烦躁易怒、头痛、失眠多梦、小腹胀痛、胃烷胀痛、恶心呕吐等症状，以及更年期女性情绪障碍如易激惹、失眠、焦虑、抑郁等症状。
香芍颗粒曾定名“经前平颗粒”，于2005年作为国家三类新药上市，2012年更为现名。上市当年，香芍颗粒便通过了中华医学会组织的专家评审，并先后获得“中华医学会重点推广工程”项目、“2007年度国家科技进步二等奖”等荣誉。
王颖介绍，临床与药理研究证实，香芍颗粒具有多方面作用，一是上调中枢不同脑区的5-羟色胺-1A(5-HT1A)受体，下调5-羟色胺2(5-HT2)受体的表达；二是具有调节下丘脑γ氨基丁酸A型受体(GABAA)结合活性的作用；三是对下丘脑的γ氨基丁酸B型受体2(GABAB2)的信使核糖核酸(mRNA)与蛋白表达具有修饰作用；四是对愤怒模型大鼠脑皮质中的5-羟色胺2C受体(5-HTR2C)基因表达有干预作用等。通过这些多靶点的神经内分泌调节作用，香芍颗粒才可发挥治疗经前期综合征与更年期综合征的综合功效。
针对目前临床普遍采用的激素补充疗法，王颖表示，药理实验表明，香芍颗粒组方成分源于植物，具有弱激素的功效，但不是激素，有效避免了激素治疗的副作用。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验证实，香芍颗粒对女性经前期综合征与更年期综合征的各项躯体与情绪症状均具有良好的疗效与安全性。“这对于保障妇女平稳、舒适地度过经前期与更年期这两段特殊的生理时期，保证育龄女性与绝经期女性的生活与工作质量，都具有不可估量的价值”。
应用：
逐步被临床认可
“《黄帝内经》中有这样一句话：‘七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也’，其实质是女性卵巢功能的飞速下降，使生育功能和分泌激素功能丧失。”北京协和医院郁琦教授在一次健康科普讲座中，用“天翻地覆的变迁”来形容更年期的身心改变。
更年期是女性衰老的自然生理现象，但却不能因此忽视其对女性健康和心理等方面的影响。郁琦任北京协和医院妇产科副主任和生殖内分泌科主任，同时还是中华医学会妇产科学会绝经学组组长和妇科内分泌学组委员。他指出，更年期问题随着人们平均寿命的延长，其病症防治已成为当代国际医学界关注的一个重点。良好的心态、健康的生活方式，并辅以激素补充治疗，是国际医学界对该病最普遍的观点。
但是，在日常的更年期门诊中，郁琦发现，更年期情绪障碍是我国更年期综合征妇女就诊的主要原因。这是指女性在自然绝经前后发生的，以焦虑、抑郁为主要特征的非特异性心理综合征，发生率逐年增高，严重危害着更年期女性的身心健康。国际上目前尚缺乏针对更年期情绪障碍并安全有效的药物。
香芍颗粒在多年临床实践应用中积累了大量案例和经验，引起了郁琦的高度关注。去年，北京协和医院作为组长单位，组织国内10家知名三甲医院，启动了“香芍颗粒治疗更年期女性情绪障碍的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验”，以进一步验证香芍颗粒治疗更年期情绪障碍的疗效和安全性。郁琦是这个循证医学研究团队的负责人。
四川大学华西第二医院(华西妇产儿童医院)是上述研究的参与单位，今年初，该院还开展了一项“香芍颗粒治疗妇科肿瘤患者卵巢去势症状的随机、双盲、安慰剂对照临床试验”。这是一个“单中心”的循证研究项目，由该院副院长、妇产科专家赵霞教授任研究负责人。作为中华医学会妇科肿瘤分会常委，赵霞把关注点更多投放在肿瘤患者精神症状的改善方面。她说，妇科恶性肿瘤患者进行卵巢切除术后，往往会因激素水平改变带来一系列精神症状，因激素补充疗法具有争议，非激素类药物是必然选择。“香芍颗粒是第一个此类药物”。
赵霞临床常使用香芍颗粒，并取得满意疗效。“更年期的患者可使用激素类药物，但是人工去势的患者，缺少一个自然的过渡阶段，抑郁、烦躁症状更加严重”。
对香芍颗粒的临床推广，赵霞充满期待。她所在的医院近年来每年收治的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌患者达1500人以上，大部分是晚期患者，很多需要切除卵巢，常伴随严重精神状况，“身体精神代偿期可达一二十年”。根据临床治疗和跟踪随访，香芍颗粒可明显改善睡眠质量，缓解焦虑情绪，增强免疫功能，提高了患者的生活质量。“而且香芍颗粒作为国产中药，有很好的经济适用性，具有应用推广意义”。
曾是华西医院心理卫生中心医师的周茹英博士，也是香芍颗粒的推崇者。她目前供职于西部精神医学协会，担任副会长。她认为，香芍颗粒不仅适用于更年期和卵巢术后患者，而且适用于内分泌失调的亚健康人群。“内分泌失调，激素水平降低，普遍会造成身心明显变化、植物神经功能紊乱，印证的正是中医所指的气血不调”。
“对于抑郁、焦虑的心理症状，激素替代疗法容易带来新问题，使用中药则没有这种顾虑，尤其对尚未绝经的精神焦虑状态的人群来说，温和的中药可帮助她们度过绝经期，心理上也容易接受，依从性更好。”
去年在西部精神医学协会组织的关于妇产科心理学的医师培训中，周茹英推荐了香芍颗粒，介绍了临床病例。“该药至今没有临床副作用的反馈，今后我们将继续进一步研究探讨香芍颗粒的作用机理和临床使用。”周茹英说。
提升：
开展高水平循证研究
郁琦教授所带领的香芍颗粒临床试验团队阵容十分强大：北京协和医院作为组长单位，参加单位包括复旦大学附属妇产科医院、中国医科大学附属盛京医院、西安交通大学医学院第一附属医院、郑州大学第一附属医院、四川大学华西附属第二医院、中山大学附属第二医院、杭州第一人民医院等，均为国内妇科学界著名临床研究机构。
王颖说，这显示了国内妇科权威机构对香芍颗粒独特疗效的高度重视，也是对扬子江药业集团海蓉药业产品质量、管理水平的认可。郁琦在该项目启动前多次表示，“要做就做最好”，“企业为社会提供优质产品，我们为社会贡献优质学术”，强调要按照国际循证医学研究标准设计方案，“产生高质量的科学数据，形成一系列高水平研究成果”。
为此，郁琦组织该研究项目通过了伦理审查，不仅邀请专家，还请来法律、教育和社会各界群众参与；通过注册管理单位等，对研究机构、药品企业进行了资质审查；各参加单位明确了科主任和业务骨干领衔的负责人；拟定了严格周密的实施方案。
该研究针对香芍颗粒治疗更年期女性情绪障碍进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，明确实验对象为40～60岁的更年期情绪障碍的女性患者，将采集样本300例。研究采用了国际通行的疗效指标量表，首要疗效是从基线到治疗第8周时两组受试者汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分的变化率；次要疗效指标为从基线到治疗第4周时HAMD量表、HAMA量表评分变化率；以及从基线到治疗第4周和治疗第8周时Greene更年期症状量表评分的变化。“这对于研究成果拿到国际学术期刊发表是一个良好保障”，王颖说。
为对包括实验室检查在内的所有与用药有关的不良反应进行评价，该研究设计了安全性指标。王颖介绍，在香芍颗粒所做前期研究中，毒理学实验已经证实，实验动物一般状况良好，外观、行为、排泄物、摄食量、体重等方面均无异常变化；凝血、血常规、血液生化各项指标正常；大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、胸腺、肾上腺、卵巢、子宫、垂体、胃等脏器组织未受影响。由长春中医学院附属医院国家药品临床研究基地等8家研究中心所做的临床试验，也证实未发现明显的毒副作用与不良反应。“这次研究是对香芍颗粒疗效和安全性的进一步确证”。
目前，赵霞独立开展的香芍颗粒临床试验已启动，针对香芍颗粒治疗妇科肿瘤患者卵巢去势症状进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验。该项研究选择因妇科肿瘤行去势手术或放化疗后出现卵巢去势症状的患者参加，将采集108例样本量，按照国际化疗效指标量表评分观察。
王颖认为，香芍颗粒作为一个针对绝经女性精神症状的干预药物，在更年期的自然绝经患者临床研究中已经得到了有力证实，而针对手术后绝经患者开展临床疗效评价研究，这次单中心的循证研究具有开创性，将为香芍颗粒扩大适用范围提供科学数据支撑。