新“专利悬崖”下的仿制药机会
第二轮专利到期大潮来了!2014～2015年，共有619种药物专利到期
“药品生命周期”是欧美医药市场上的一个专有名词，是指创新药品从研发到导入、成长、成熟乃至衰退的过程。产品从销量顶峰逐步到衰退，一方面源于新一代产品的进入，取代了老产品；另一方面源于专利到期，仿制药进入导致药价大幅降低。因此，出现大量重磅产品专利到期的时期，被业界称为“专利悬崖”时代。
2011～2012年，曾被称为“专利悬崖”时代，年销售额近800亿美元的专利品种的核心专利到期，重磅品种包括抗血栓用药氯吡格雷、阿尔茨海默症用药多奈哌齐、癫痫用药加巴喷丁、COPD用药孟鲁司特、高血压用药缬沙坦、抗抑郁用药舍曲林和肿瘤用药多西他赛等。
而据分析，2014～2015年将要到期的创新药品，不论从数量上还是从销量上，都不亚于2011～2012年。根据FDA公布的数据，2014～2015年，共有619种药物的专利将到期，其中包括大量的重磅品种。
专利药的专利到期，无疑将给国内众多仿制药生产企业带来机会。此前，国内一些企业已经利用该机会分享到了原创药的相当大一部分市场。同时，专利药的到期也给医保管理部门和患者带来福利。在此，我们将梳理部分到期专利品种，评估其在中国的仿制药机会。
需要指出的是，与2011～2012年不同，不少到期的专利药物都属于生物药，其仿制难度远远大于传统的化药，即便是获批，生物仿制药也并不等同于专利药，存在一定的开发风险。
八个焦点品种新进机会
专利到期的生物药品种值得关注，但切莫盲目跟风
甘精胰岛素
原研药：来得时(赛诺菲)
仿制药企：6家
新进机会：★★
2014～2015年到期的品种中最吸引业内人士关注的无疑是赛诺菲公司的“来得时”(甘精胰岛素)。甘精胰岛素是长效胰岛素，由于长效胰岛素能减少给药频次，降低血糖波动和低血糖风险，故甘精胰岛素上市后在欧美逐步成为糖尿病一线治疗药物。根据原研方的财报，“来得时”于2004年就已成为重磅炸弹级别品种，此后该产品销售额依然保持高速增长，2013年销售额达到75.89亿美元。
甘精胰岛素于2004年由赛诺菲引入中国市场。不过，与其在欧美市场独占十余年不同，甘李药业于2005年获批上市了同为甘精胰岛素的“长秀霖”，此后由于专利的因素，没有企业获批上市甘精胰岛素。
根据药学会样本医院销售数据，2013年甘精胰岛素销售额达到3.62亿元，是最畅销的胰岛素产品。随着专利的到期，甘精胰岛素吸引了众多制药企业的目光。相对于单抗类药物，胰岛素类药物在技术门槛上并不算高，仿制难度相对有限。根据CDE的数据，目前有包括联邦药业、山东新时代药业、江苏万邦药业、浙江海正药业和宜昌长江药业共5家企业申报仿制该品种，从进度来看，已经有部分企业完成了临床研究，进入报生产阶段。
从甘精胰岛素的市场规模和未来将有大量的口服糖尿病患者转用或加用长效胰岛素的趋势来看，7家企业并不算多。不过，考虑到长效胰岛素属于长期注射给药，患者对产品质量和品牌要求很高，单纯价格因素吸引力相当有限。还有一点需要提醒，甘精胰岛素目前国内2个上市品种都已采用了“注射笔”的给药模式，新进入者要进入“甘精胰岛素”市场，可不是一个简单的获得一个针剂批文的事。
阿立哌唑
原研药：安律凡(大冢)
仿制药企：约10家
新进机会：★★
在年销售额超过50亿美元的超级重磅炸弹品种中，阿立哌唑无疑属于较为低调的品种，这可能与其主要适应症为精神分裂症有关。不过根据IMS的数据，2013年7月至2014年6月，美国销售额最高的药物就是“安律凡”(阿立哌唑)，销售额高达72亿美元，超过了全球最畅销的药物“修美乐”(销售额为63亿美元)。照此数据，2014年阿立哌唑的全球销售额很有可能超过70亿美元。阿立哌唑最早于2002年在美国获准上市销售，其北美和欧洲市场销售权由百时美施贵宝取得。
阿立哌唑进入中国的速度稍有滞后，2006年原研方大冢的安律凡进入中国。而此前在2004年，成都康弘和上海中西的仿制阿立哌唑均已获批，此后国内阿立哌唑市场形成了3家竞争的状态。从销量上来看，最先上市的成都康弘的“博思清”暂居领先地位。
抗精神病虽是小众领域，但阿立哌唑在欧美市场的优越表现依然吸引了众多仿制企业。根据CDE数据，已进入仿制状态的包括齐鲁、恩华、华海、豪森、天津红日等近十家企业。从厂家来看，多数都是有精神领域品种基础的企业，这无疑将加大竞争压力，新的厂家除非在该领域有较好的市场基础，否则难以获得成功。
埃索美拉唑
原研药：耐信(阿斯利康)
仿制药企：数十家
新进机会：★
埃索美拉唑是阿斯利康开发的奥美拉唑的升级替代品。奥美拉唑作为首个PPI类药物，具有极大的临床意义，其年销售额曾长期达数十亿美元规模。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑的抑酸作用更强，起效更快，同时由于其基本不通过CYP2C19酶代谢，故其适用于CYP2C19酶代谢异常的患者。埃索美拉唑最早于2000年获准上市，商品名为“耐信”。
“耐信”于2004年进入中国，由于拥有专利，其长期具有独占权。直到2013年，重庆莱美的仿制埃索美拉唑才获准上市。不过，该产品与原研药不同，原研药是埃索美拉唑镁盐，莱美是埃索美拉唑，两者虽然非常相似，但并不相同。
从销量上看，原研药还是占据绝大部分份额。根据2014年前三季度的样本医院销售数据，“耐信”销售额高达6.6亿元，莱美的产品还仅有10余万元。上市时间较短是销量较差的主要原因，莱美作为首仿产品依然有很大的机会。
后续仿制品种也开始陆续跟进，目前有数十家企业仿制，部分厂家的仿制药有望于2015年获批。未来，随着仿制产品的集中上市，埃索美拉唑的市场竞争将非常激烈，不建议后续厂家继续跟进。
奥曲肽
原研药：善宁(诺华)
仿制药企：众多
新进机会：★
奥曲肽为人工合成的生长抑素八肽，其作用与天然生长抑素相似。奥曲肽的临床应用非常广泛，主要适应症包括上消化道静脉破裂出血的抢救治疗及胃溃疡出血治疗、急性胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤等。奥曲肽由诺华公司研制，最早于1996年获准上市，当时获批的适应症为肢端肥大症、腹泻、胰腺癌。由于疗效确切、适应症多，奥曲肽成为最受关注的生物仿制药品种之一。
原研药诺华“善宁”于2004年进入中国，在其获批后，国内众多仿制品种也陆续上市。目前奥曲肽样本医院销售额约4亿元，其中原研药占据2/3的份额。仿制药中，吉林一心药业占据了较大份额，其余厂家份额有限。
虽然奥曲肽市场规模巨大，但仿制药众多且原研药品牌优势明显，新进入者难度较大。
美金刚
原研药：易备申(德国麦氏)
仿制药企：11家
新进机会：★★★★
美金刚是德国麦氏大药厂研制的阿尔茨海默症用药，最早于2000年由丹麦灵北公司在美国上市。美金刚与之前上市的阿尔茨海默症用药均不同，是第一个作用于NMDA的痴呆用药，也是首个获批用于重度阿尔茨海默症的药物。目前美金刚的全球市场主要授予森林制药、第一三共和灵北，全球年销售额为22.5亿美元。
美金刚于2006年进入中国，作为唯一的重度阿尔茨海默症用药，美金刚原研药“易备申”在中国市场增长迅速。药学会数据显示，2014年前三季度该药样本医院销售额达到0.59亿元，近5年复合增长率超过40%。
美金刚的仿制药目前仅有珠海联邦获批，由于新上市，销量还有限，但美金刚巨大的市场潜力以及原研药过高的定价都将给仿制药带来机会。除了珠海联邦，目前还有10家企业在仿制。不过，考虑到中国老龄化日益明显，美金刚依然有不小的市场机会，尤其是在剂型上有所突破的品种。
亮丙瑞林
原研药：抑那通(武田)
仿制药企：3家
新进机会：★★★★★
亮丙瑞林属于多肽类药物，临床用于前列腺癌等多种严重疾病。亮丙瑞林能抑制垂体生成和释放促性腺激素，并进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成。
该药最早于1994年获准上市，2000年武田的原研药“抑那通”进入中国，由于其是前列腺癌、子宫内膜异位症等多种性激素相关疾病的特效药，故市场增长迅速。
尽管该药在中国缺乏专利保护，但由于前期中国在多肽类药物研制生产方面存在技术问题，很长一段时间均没有仿制品出现，目前仅有北京博恩特和上海丽珠的仿制品获批。
根据最新的药学会数据，样本医院亮丙瑞林的市场规模约为2亿元，仿制品种占据40%左右的份额。在仿制药方面，目前仅有合肥兆科申报仿制该品种，预计未来仿制药竞争并不激烈，新进的仿制药依然存在机会。
替米沙坦
原研药：美卡素(勃林格)
仿制药企：数十家
新进机会：★
ARB类药物是目前降血压用药中发展最快的类别，中国获批上市的品种包括缬沙坦、厄贝沙坦等近十个品种，其中销量位居第四位的替米沙坦的专利已于2014年到期。
替米沙坦是勃林格殷格翰公司研制的ARB类药物，商品名为“美卡素”。该药最早于1999年在美国上市，2013年全球销售额依然超过30亿美元。专利药物的到期，必然会极大程度影响勃林格殷格翰未来几年的业绩，有预测认为，2014年该品种年销售额可能会降低到10亿美元左右。
“美卡素”于2005年进入中国市场，根据2014年前三季度样本医院销售数据，“美卡素”在样本医院的销售额达到1.27亿元，市场规模同样不小。
专利到期对“美卡素”影响很小。由于该药当时没有中国专利，故2004年起就陆续有仿制替米沙坦上市，目前仿制药估计超过30个，然而众多仿制药却仅占据不到20%的市场份额。鉴于目前众多仿制药企业依然无法与原研品竞争，故不建议后续厂家跟进该品种。
缬沙坦氨氯地平
原研药：倍博特(诺华)
仿制药企：在研超过20家
新进机会：★★
在欧美，单片复方制剂(SFC)在临床上使用非常普遍，处方SFC降低了医生的工作量并能提升患者服药的依从性。但是在中国，SFC的推广并不一帆风顺。
不过这几年，尤其是在跨国药企的推动下，SFC逐步被医生接受，缬沙坦氨氯地平就是其中的一个代表。熟悉高血压治疗的普遍接受高血压用药联合用药的观点，其中“CCB+ARB”的给药方案更是深入人心，开发“CCB+ARB”复方制剂可以更好地满足临床需求。
缬沙坦氨氯地平是诺华在两个安全、经典的抗高血压用药基础上开发的SFC，能满足大部分需要联合治疗的高血压患者的需求。该药最早于2007年在英国获批，并于2009年进入中国，商品名为“倍博特”。“倍博特”在中国上市后，销量增长较快，目前样本医院销售额达2亿元。
关于仿制药，缬沙坦氨氯地平目前尚无上市品种，但在研厂家超过20家。由于SFC非常依赖市场推广和产品品牌，故预计不少仿制品种难以实现销售预期，关注该产品的企业尚需谨慎。 (■本报特约撰稿 樊平)
“药品生命周期”是欧美医药市场上的一个专有名词，是指创新药品从研发到导入、成长、成熟乃至衰退的过程。产品从销量顶峰逐步到衰退，一方面源于新一代产品的进入，取代了老产品；另一方面源于专利到期，仿制药进入导致药价大幅降低。因此，出现大量重磅产品专利到期的时期，被业界称为“专利悬崖”时代。
2011～2012年，曾被称为“专利悬崖”时代，年销售额近800亿美元的专利品种的核心专利到期，重磅品种包括抗血栓用药氯吡格雷、阿尔茨海默症用药多奈哌齐、癫痫用药加巴喷丁、COPD用药孟鲁司特、高血压用药缬沙坦、抗抑郁用药舍曲林和肿瘤用药多西他赛等。
而据分析，2014～2015年将要到期的创新药品，不论从数量上还是从销量上，都不亚于2011～2012年。根据FDA公布的数据，2014～2015年，共有619种药物的专利将到期，其中包括大量的重磅品种。
专利药的专利到期，无疑将给国内众多仿制药生产企业带来机会。此前，国内一些企业已经利用该机会分享到了原创药的相当大一部分市场。同时，专利药的到期也给医保管理部门和患者带来福利。在此，我们将梳理部分到期专利品种，评估其在中国的仿制药机会。
需要指出的是，与2011～2012年不同，不少到期的专利药物都属于生物药，其仿制难度远远大于传统的化药，即便是获批，生物仿制药也并不等同于专利药，存在一定的开发风险。
八个焦点品种新进机会
专利到期的生物药品种值得关注，但切莫盲目跟风
甘精胰岛素
原研药：来得时(赛诺菲)
仿制药企：6家
新进机会：★★
2014～2015年到期的品种中最吸引业内人士关注的无疑是赛诺菲公司的“来得时”(甘精胰岛素)。甘精胰岛素是长效胰岛素，由于长效胰岛素能减少给药频次，降低血糖波动和低血糖风险，故甘精胰岛素上市后在欧美逐步成为糖尿病一线治疗药物。根据原研方的财报，“来得时”于2004年就已成为重磅炸弹级别品种，此后该产品销售额依然保持高速增长，2013年销售额达到75.89亿美元。
甘精胰岛素于2004年由赛诺菲引入中国市场。不过，与其在欧美市场独占十余年不同，甘李药业于2005年获批上市了同为甘精胰岛素的“长秀霖”，此后由于专利的因素，没有企业获批上市甘精胰岛素。
根据药学会样本医院销售数据，2013年甘精胰岛素销售额达到3.62亿元，是最畅销的胰岛素产品。随着专利的到期，甘精胰岛素吸引了众多制药企业的目光。相对于单抗类药物，胰岛素类药物在技术门槛上并不算高，仿制难度相对有限。根据CDE的数据，目前有包括联邦药业、山东新时代药业、江苏万邦药业、浙江海正药业和宜昌长江药业共5家企业申报仿制该品种，从进度来看，已经有部分企业完成了临床研究，进入报生产阶段。
从甘精胰岛素的市场规模和未来将有大量的口服糖尿病患者转用或加用长效胰岛素的趋势来看，7家企业并不算多。不过，考虑到长效胰岛素属于长期注射给药，患者对产品质量和品牌要求很高，单纯价格因素吸引力相当有限。还有一点需要提醒，甘精胰岛素目前国内2个上市品种都已采用了“注射笔”的给药模式，新进入者要进入“甘精胰岛素”市场，可不是一个简单的获得一个针剂批文的事。
阿立哌唑
原研药：安律凡(大冢)
仿制药企：约10家
新进机会：★★
在年销售额超过50亿美元的超级重磅炸弹品种中，阿立哌唑无疑属于较为低调的品种，这可能与其主要适应症为精神分裂症有关。不过根据IMS的数据，2013年7月至2014年6月，美国销售额最高的药物就是“安律凡”(阿立哌唑)，销售额高达72亿美元，超过了全球最畅销的药物“修美乐”(销售额为63亿美元)。照此数据，2014年阿立哌唑的全球销售额很有可能超过70亿美元。阿立哌唑最早于2002年在美国获准上市销售，其北美和欧洲市场销售权由百时美施贵宝取得。
阿立哌唑进入中国的速度稍有滞后，2006年原研方大冢的安律凡进入中国。而此前在2004年，成都康弘和上海中西的仿制阿立哌唑均已获批，此后国内阿立哌唑市场形成了3家竞争的状态。从销量上来看，最先上市的成都康弘的“博思清”暂居领先地位。
抗精神病虽是小众领域，但阿立哌唑在欧美市场的优越表现依然吸引了众多仿制企业。根据CDE数据，已进入仿制状态的包括齐鲁、恩华、华海、豪森、天津红日等近十家企业。从厂家来看，多数都是有精神领域品种基础的企业，这无疑将加大竞争压力，新的厂家除非在该领域有较好的市场基础，否则难以获得成功。
埃索美拉唑
原研药：耐信(阿斯利康)
仿制药企：数十家
新进机会：★
埃索美拉唑是阿斯利康开发的奥美拉唑的升级替代品。奥美拉唑作为首个PPI类药物，具有极大的临床意义，其年销售额曾长期达数十亿美元规模。埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋异构体，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑的抑酸作用更强，起效更快，同时由于其基本不通过CYP2C19酶代谢，故其适用于CYP2C19酶代谢异常的患者。埃索美拉唑最早于2000年获准上市，商品名为“耐信”。
“耐信”于2004年进入中国，由于拥有专利，其长期具有独占权。直到2013年，重庆莱美的仿制埃索美拉唑才获准上市。不过，该产品与原研药不同，原研药是埃索美拉唑镁盐，莱美是埃索美拉唑，两者虽然非常相似，但并不相同。
从销量上看，原研药还是占据绝大部分份额。根据2014年前三季度的样本医院销售数据，“耐信”销售额高达6.6亿元，莱美的产品还仅有10余万元。上市时间较短是销量较差的主要原因，莱美作为首仿产品依然有很大的机会。
后续仿制品种也开始陆续跟进，目前有数十家企业仿制，部分厂家的仿制药有望于2015年获批。未来，随着仿制产品的集中上市，埃索美拉唑的市场竞争将非常激烈，不建议后续厂家继续跟进。
奥曲肽
原研药：善宁(诺华)
仿制药企：众多
新进机会：★
奥曲肽为人工合成的生长抑素八肽，其作用与天然生长抑素相似。奥曲肽的临床应用非常广泛，主要适应症包括上消化道静脉破裂出血的抢救治疗及胃溃疡出血治疗、急性胰腺炎、消化系统内分泌肿瘤等。奥曲肽由诺华公司研制，最早于1996年获准上市，当时获批的适应症为肢端肥大症、腹泻、胰腺癌。由于疗效确切、适应症多，奥曲肽成为最受关注的生物仿制药品种之一。
原研药诺华“善宁”于2004年进入中国，在其获批后，国内众多仿制品种也陆续上市。目前奥曲肽样本医院销售额约4亿元，其中原研药占据2/3的份额。仿制药中，吉林一心药业占据了较大份额，其余厂家份额有限。
虽然奥曲肽市场规模巨大，但仿制药众多且原研药品牌优势明显，新进入者难度较大。
美金刚
原研药：易备申(德国麦氏)
仿制药企：11家
新进机会：★★★★
美金刚是德国麦氏大药厂研制的阿尔茨海默症用药，最早于2000年由丹麦灵北公司在美国上市。美金刚与之前上市的阿尔茨海默症用药均不同，是第一个作用于NMDA的痴呆用药，也是首个获批用于重度阿尔茨海默症的药物。目前美金刚的全球市场主要授予森林制药、第一三共和灵北，全球年销售额为22.5亿美元。
美金刚于2006年进入中国，作为唯一的重度阿尔茨海默症用药，美金刚原研药“易备申”在中国市场增长迅速。药学会数据显示，2014年前三季度该药样本医院销售额达到0.59亿元，近5年复合增长率超过40%。
美金刚的仿制药目前仅有珠海联邦获批，由于新上市，销量还有限，但美金刚巨大的市场潜力以及原研药过高的定价都将给仿制药带来机会。除了珠海联邦，目前还有10家企业在仿制。不过，考虑到中国老龄化日益明显，美金刚依然有不小的市场机会，尤其是在剂型上有所突破的品种。
亮丙瑞林
原研药：抑那通(武田)
仿制药企：3家
新进机会：★★★★★
亮丙瑞林属于多肽类药物，临床用于前列腺癌等多种严重疾病。亮丙瑞林能抑制垂体生成和释放促性腺激素，并进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成。
该药最早于1994年获准上市，2000年武田的原研药“抑那通”进入中国，由于其是前列腺癌、子宫内膜异位症等多种性激素相关疾病的特效药，故市场增长迅速。
尽管该药在中国缺乏专利保护，但由于前期中国在多肽类药物研制生产方面存在技术问题，很长一段时间均没有仿制品出现，目前仅有北京博恩特和上海丽珠的仿制品获批。
根据最新的药学会数据，样本医院亮丙瑞林的市场规模约为2亿元，仿制品种占据40%左右的份额。在仿制药方面，目前仅有合肥兆科申报仿制该品种，预计未来仿制药竞争并不激烈，新进的仿制药依然存在机会。
替米沙坦
原研药：美卡素(勃林格)
仿制药企：数十家
新进机会：★
ARB类药物是目前降血压用药中发展最快的类别，中国获批上市的品种包括缬沙坦、厄贝沙坦等近十个品种，其中销量位居第四位的替米沙坦的专利已于2014年到期。
替米沙坦是勃林格殷格翰公司研制的ARB类药物，商品名为“美卡素”。该药最早于1999年在美国上市，2013年全球销售额依然超过30亿美元。专利药物的到期，必然会极大程度影响勃林格殷格翰未来几年的业绩，有预测认为，2014年该品种年销售额可能会降低到10亿美元左右。
“美卡素”于2005年进入中国市场，根据2014年前三季度样本医院销售数据，“美卡素”在样本医院的销售额达到1.27亿元，市场规模同样不小。
专利到期对“美卡素”影响很小。由于该药当时没有中国专利，故2004年起就陆续有仿制替米沙坦上市，目前仿制药估计超过30个，然而众多仿制药却仅占据不到20%的市场份额。鉴于目前众多仿制药企业依然无法与原研品竞争，故不建议后续厂家跟进该品种。
缬沙坦氨氯地平
原研药：倍博特(诺华)
仿制药企：在研超过20家
新进机会：★★
在欧美，单片复方制剂(SFC)在临床上使用非常普遍，处方SFC降低了医生的工作量并能提升患者服药的依从性。但是在中国，SFC的推广并不一帆风顺。
不过这几年，尤其是在跨国药企的推动下，SFC逐步被医生接受，缬沙坦氨氯地平就是其中的一个代表。熟悉高血压治疗的普遍接受高血压用药联合用药的观点，其中“CCB+ARB”的给药方案更是深入人心，开发“CCB+ARB”复方制剂可以更好地满足临床需求。
缬沙坦氨氯地平是诺华在两个安全、经典的抗高血压用药基础上开发的SFC，能满足大部分需要联合治疗的高血压患者的需求。该药最早于2007年在英国获批，并于2009年进入中国，商品名为“倍博特”。“倍博特”在中国上市后，销量增长较快，目前样本医院销售额达2亿元。
关于仿制药，缬沙坦氨氯地平目前尚无上市品种，但在研厂家超过20家。由于SFC非常依赖市场推广和产品品牌，故预计不少仿制品种难以实现销售预期，关注该产品的企业尚需谨慎。 (■本报特约撰稿 樊平)