1复旦大学附属中山医院青浦分院

    * 通信作者： 汤彦， E- maik ： tan gy an7028＠163.com

    脓毒血症研究进展

    湖北医药学院附属东风总医院 田金飞 汤彦1* ， 十堰 442008

    关键词 脓毒血症 条件致病菌 非条件致病菌 发病机制

    中图分类号 R631+2 文献标识码 A

    脓毒症的发病率大约是0.3%，病死率大约

    25%， 如并发感染性休克患者 的病死率可高达

    80%[ 1]。因此，加强对脓毒症发病机制的探索，研

    究具有拮抗脓毒症的药物或治疗措施，对救治脓毒

    血患者具有重要的意义。

    脓毒血症的诊断

    1914年Schottmuekker将"微生物从人体的门户侵

    入血液引起疾病征象的状态"称之为脓毒症 ( se p tice -

    mia )。1991年8月在芝加哥举行的美国胸科医师学会

    ( American Cokke g e of Chest Ph y sicians ， ACCP)和世界

    危重病医学协会( Societ y of Criticak Care Medicine ， SC -

    CM) 联席会， 将其明确定义为感染所致的全身炎症反

    应( s y stemic infkammator y res p onse ， SIR)，临床上不

    一定存在血培养阳性和局部感染灶。这次会议不仅对

    脓毒症的本质作了首次阐述，还首次提出"全身炎症反

    应" 的概念： ①SIRS ：体温>38℃或<36℃；心率>90

    次/ min ；呼吸频率>20次/ min或过度通气致PaCO 2<

    32 mmH g ；白细胞计数>1 2000 / uL或<4000 / uL； ②

    脓毒症：感染+SIRS( ≥2项)； ③严重脓毒症： 脓毒

    症+ 器官功能衰竭，如低灌注或低血压、 乳酸性酸中

    毒、 少尿或急性意识改变；④脓毒症性休克：脓毒症+

    持续性低血压； ⑤ 多器官功能衰竭综合征( MODS)：

    急性患者出现多器官功能障碍，在无干预情况下，内

    环境不稳定。2001年12月5个学术机构世界危重病

    医学协会/欧洲危重病协会/美国胸科医师学会/美国

    胸科学会/外科感染学会( SCCM / ESICM / ACCP / ATS /

    SIS )在华盛顿举行了一次国际会议，制定了一个脓毒

    症诊断标准，对感染引起的全身炎症反应综合征( s y s -

    temic infkammator y res p onse s y ndrome ， SIRS ) 进行了更

    为严格的界定。其标准为：已证实或怀疑感染，加上

    以下临床表现：① 生命体征：发热(深部体温>38.

    3℃)，体温不升(深部体温<36℃)；心率>90次 /

    min或>年龄正常值2SD；呼吸急促，意识状态改变；

    显著水肿或液体正平衡[>20 mk /( k g .d )]；无糖尿病

    史，高血糖(血糖7.7 mmok /L)； ②炎症指标：白细胞

    增多( WBC>12×10 9 /L)；白细胞减少(WBC<4×

    10 9 /L)，白细胞计数正常，但幼稚细胞>10%，血浆

    CRP水平>正常2SD；血浆PCT水平>正常2SD。③

    血流动力学指标：低血压(收缩压<90 mmH g，或平

    均动脉压< 70mmH g ，或成年人收缩压下降>

    40 mmH g ，或血压低于年龄正常值2SD)； SVO 2>

    70%；心脏指数>3.5 L /min.m 2； ④器官功能障碍的

    指标：动脉血低氧( PaO 2 /FiO 2<300)，急性少尿[

    尿量<0.5 mk /( k g .h )或2 h<45 mL]，肌酐增加>

    0.5 m g /dL，凝血异常(国际标准化比值INR>1.5

    或APTT>60s )，肠梗阻(肠鸣音缺如)， 血小板计数

    <100×10 9 /L，高胆红素血症( 血浆总胆红素>70

    mmok /L)； ⑤ 组织灌注：高乳酸血症(>1 mmok /L)

    毛细血管再灌注不足或皮肤花斑。

    脓毒症的发病机制

    细菌侵入机体后，首先被宿主免疫系统所识

    别， 脓毒血症最常见的致病菌为革兰阴性细菌( 主要

    包括大肠埃希菌，克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌)。

    近年来， 革兰阳性菌脓毒症的发病率逐年上升， 其中

    金黄色葡萄球菌感染位居首位。由于其致病因素复

    杂、 耐药性不断增强，特别是中介型抗万古霉素金

    葡菌的出现[ 2]。革兰阴性菌都具有脂多糖( ki p o p o -

    k y saccharide， LPS) 结构，细菌外膜中的LPS是脓

    毒性休克最重要的启动因子[ 3， 4]。革兰氏阴性菌的

    外膜是由磷脂双层( 脂质双层) 构成，它通过肽聚糖

    同内膜相连。LPS分子埋在外层中而通过脂蛋白

    A( 类脂 A) 锚住细菌的细胞壁。革兰阴性菌感染引

    起的内毒素(LPS) 释放及肠源性LPS易位是导致

    脓毒症的重要因素。LPS通过与单核巨噬细胞膜

    上的受体CD14结合，进而与受体 TLR4结合将信

    号转入胞内，导致细胞活化、 释放各种炎症介质( 如

    TNF - а 、 IL - 1和IL - 6等)，产生致死性的生物学效

    应，是LPS介导脓毒症发生的主要机制[ 5]。革兰

    41 内科急危重症杂志 2012年 第18卷 第1期阳性菌都具有肽聚糖(PGN )、 脂磷酸(LAT)。另

    外， 革兰阳性菌和革兰阴性菌都具有未甲基化的

    DNA 及 脂 蛋 白。它 们 可 刺 激 单 核 细 胞 表 面 的

    CD14等受体，经过 TLRs将信号传入细胞内，启

    动相关基因的转录。

    氧化应激与炎症反应

    脓毒症被认为是伴有感染的SIRS。脂多糖刺激

    几乎所有的真核细胞发生形态、 代谢和基因表达变

    化，导致宿主细胞因子失控性表达，发生严重感染、脓毒性休克或多器官功能障碍。糖皮质激素、 抗内毒

    素抗体、 肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂、 白介素- 1( IL -

    1) 受体拮抗剂等被认为能阻断这种炎症连锁反应。

    但多项临床试验证实，抗炎症治疗并没有达到预期

    效果。所以认为，脓毒症患者可能死于失控的炎症

    反应[ 6]。于是开始研究更为复杂和多因素的发病机

    制[ 7]。脓毒症过程中的氧化应激通过脂质过氧化以

    及血浆中的抗氧化物反应出来，脓毒症过程中的氧

    化损伤或许是导致细胞损伤、 器官功能失调、 机体死

    亡的重要原因[ 8]。核因子- κ B( nuckear factorκ B， NF -

    κ B) 是LPS所介导的信号转导通路中最重要的下游

    通路[ 9]， 一般情况下，核因子κ B与其蛋白抑制物I κ B

    结合成非活性状态存在于细胞浆中。被刺激物激活

    后，核因子κ B转入核内，诱导基因转录，并且通过

    反馈环路导致炎症过程的放大和持续。激活的 NF -

    κ B诱导许多因子如一氧化氮合酶( NOS)、 超氧化物

    岐化酶( SOD)、 选择性环氧合酶( COX - 2) 等的转录，高表达的 NOS可以催化L -精氨酸产生 NO， 高浓度

    的NO能抑制多种与线粒体电荷传递系统及柠檬酸

    循环有关的酶 ......