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技术规范落地 提升再评价水平
http://www.100md.com 2015年6月11日 中国中医药报第4307期
     6月6日,由世界中医药学会联合会中药上市后再评价专业委员会主办的“第四届中药上市后再评价药物警戒高级研讨会”在京举行。会上,三项在实践过程中不断修订完成的技术规范通过并作为该专业委员会标准,专家指出——

    中药注射剂安全性评价标准近年来成为行业关注的热点。对此,世界中联中药上市后再评价专委会审议并通过3项中药上市后再评价技术规范,将对保障公众用药安全具有重要意义。

    标准是质量安全的保证

    6月6日,世界中联中药上市后再评价专业委员会针对《中药上市后安全性医院集中监测技术规范》和《中药上市后药物经济学评价技术规范》两项行业组织标准,以及《中药上市后安全性医院集中监测报告规范》草案进行了审议并原则通过。技术规范的制定对提高我国中药上市后再评价、保障社会公众用药安全具有非常重要的意义。

    世界中医药学会联合会副主席兼秘书长李振吉说,中药注射剂是几千年来中药剂型的突破性创新,更应该高度重视、加强研究,使其健康良性发展。药物警戒是发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与药物相关问题的科学活动。中国作为世界卫生组织国际药物监测合作计划的成员国,正致力于积极加强与世界卫生组织及其他国家的交流与合作,引入先进的管理理念和方式,为公众的用药安全提供更加科学的服务。

    李振吉指出,研究中药上市后再评价的标准非常重要,首先是产业、企业需要,其次是管理部门需要,再次是社会需要。药品客观数据的累积非常重要,再评价工作有利于药品管理。技术性规范的支撑可使中药上市后的再评价更加严谨,更具科学性。

    中医药标准化工作具有重要的意义和作用。国家中医药管理局政策法规与监督司司长桑滨生指出,标准化工作对中医药的发展有七个方面作用和意义。一是标准化是推动中医药学术发展的有效形式。标准是一种创新,是一种集合创新,可以使碎片化的研究成果,使古代现代集合起来,用标准的方法把它转化,把它优化,把它整合。二是标准化保持和发挥中医药特色优势的有效形式。中医诊疗是一个重复的事务,需要统一规定,但是标准不排斥个性,标准是一个共性规律的总结,在充分发挥个性的基础上,在新的层次上再总结规律,标准化与个性并不矛盾。三是标准是行业管理的重要手段。四是标准是质量安全的基本保证。五是标准化是中医药成果推广的有效形式。六是标准是中医药现代化的重要途径。七是标准是中医药国际传播的迫切需要。

    桑滨生介绍,国务院今年4月印发了《深化标准化工作改革方案》,《方案》的一大亮点就是团体标准,“过去我国是在标准化管理分四级标准,国家标准、行业标准、地方标准、企业标准,没有团体标准。团体标准在法律法规上没有确定,这次改革加入了团体标准,团体标准能充分发挥市场对资源配置的主体作用,适应市场的新需求,新变化”。

    国际成熟模式形成倒逼

    中国中医科学院中医临床基础医学研究所副所长、世界中联中药上市后再评价专业委员会秘书长谢雁鸣研究员介绍,药品上市前的研究存在着局限性,上市后再评价是上市前的重要补充和完善。在药品的整个生命周期中,上市前的研究和上市后的再评价是2个重要阶段。对比国际药品上市后再评价的现状,我国的药品再评价工作起步较晚,尚未形成较为完善的上市后再评价体系,其中中药上市后再评价,由于其成分复合多样化、临床实践中中医治疗方案的复杂性及临床试验影响因素的不确定性、疾病中医证候动态性等原因,显著区别于西药上市后再评价。

    随着现代科学技术的发展,发达国家对药品的研发、审批、生产、流通、销售、经营和使用都形成了较为规范完善的管理模式,在药品上市后再评价方面,以WHO、美国和欧盟为代表的组织或国家也已建立了较为成熟的管理方法,这一切对我国中药上市后再评价体系形成倒逼机制,让我们不得不重视中药上市后再评价面临的严峻国际形势。

    针对世界人民的用药安全问题,WHO发布了一系列法规和指南,主要有《药物警戒:确保药物使用的安全》《药物警戒的重要性:药品安全性监测》《药物安全性:WHO药品不良反应的检查与报告指南》,对上市后药品不良反应的检查与报告作了原则上的规范;《WHO药物警戒体系草药安全性监测指南》则是针对草药安全性的监测,受到多数国家的认可,并作为许多国家制定药品上市后再评价法规的重要参考。

    美国长期以来非常注重药品上市后的再评价工作,尤其是安全性再评价,《联邦食品、药品和化妆品法》其中第五部分对于药品的监管做出了细致的要求;《食品药品管理2007修正法案》有力地推动了美国药物警戒和风险管理的发展。

    美国对植物药的控制是列为饮食补充剂进行管理,2002年将中医列为补充替代医学系统之一,与草药有关的法规和指南也比较健全,颁布有:《食品与药品法》《处方药品上市法》等,其中《植物药研制指导原则》中FDA放宽了对植物药临床前研究的要求,通过临床申请认可后,即可在美直接进入临床开发,如通过对照性临床试验证实其安全性与有效性,便可被FDA批准为新药。

    欧盟国家非常重视药品上市后使用的安全性。在欧洲,中药被划归为传统植物药的范畴,早在1988年原欧共体就制定了《草药制品管理准则》对草药的概念进行了明确的规定,1990年提出草药的《药品生产质量管理规范》。2004年颁布的《传统药品法》强调从2004年开始,传统草药制品在欧盟成员国境内已使用超过15年以上,同时提供该产品在欧盟以外的国家或地区使用30年以上的证明,且产品需符合药品质量标准,可通过登记注册,作为传统药品在欧盟销售和使用。

    现有相关政策法规存在不足

    我国上市后再评价起步较晚,相继出台了药品上市后再评价的相关政策法规。谢雁鸣认为,在不同阶段,每个相应法规都存在一定的问题。

    2001年《中华人民共和国药品管理法》和《中华人民共和国药品管理法实施条例》发布,原则性规定了上市后药品再评价制度,为上市后药品再评价立法提供了法律依据。其不足之处在于不全面且可操作性有限,没有详细具体的实施方法和管理措施来支撑相应的法律条文。

    2004年《药品不良反应报告和监测管理办法》发布,对不良反应监测工作进行了相对的细化的规定,但对于解决实际问题的操作性仍然不强,例如对严重不良事件的调查和处理以及要求企业对上市药品进行安全性研究等缺乏明确规定等。

    2007年《药品召回管理办法》发布,指出药品安全隐患的调查和评估,给出了相应的召回制度以监督药品流通,但对召回制度和流通监督力度不够。

    自“鱼腥草”注射液、“刺五加”注射液、“香丹”注射液、“双黄连”注射液事件等不良事件的发生,国家食品药品监督总局发布了相关的中药注射剂再评价法规。

    2009年《药品上市后临床试验指导原则(草案)》发布,填补了药品上市后再评价我国法律依据的空白,奠定了再评价法律法规的基础,重点讲述的是上市后评价的基本原则,但讲述较为笼统,原则性地给出了药品上市后临床试验的基本原则,在如何管理和临床可操作方面,没有提出具体的方法。

    2010年“中药注射剂安全性再评价7个技术指导原则(试行)”发布,对中药注射剂的质量安全保障做出详细的规定。7个技术指导原则涉及生产工艺、质量控制、非临床研究临床研究、风险控制、风险效益评价、风险管理计划等方面,然而内容较为宽泛,对于中药注射剂上市后再评价的内容、实施方式、工作方案和临床操作技术规范等也没有明确规定,使得中药注射剂上市后研究内容泛化。企业、研究者在开展中药注射剂上市后再评价相关研究时无据可依。

    2011年《药品不良反应报告和监测管理办法》发布,适用于我国境内的药品生产、经营企业和医疗卫生机构,规范了药品不良反应报告和监测的管理,进一步推动药品不良反应监测各项工作的开展,对有效控制药品风险提供了有力保障。“但还缺乏配套的管理规定,中药上市后安全性再评价日益受到国家和社会各界的高度重视”,谢雁鸣建议,在今后建立健全ADR监测技术体系,逐步扩大监测范围,进一步提高监测质量。

    根据当前国际上市药物再评价技术的发展,结合我国中药上市后再评价本身的特点,以国际标准为基础的,运用现代前沿方法,形成系统的有普适性特点的中药上市后临床再评价相关技术规范是一项艰巨而迫切的任务。

    科研成果转化为技术规范

    技术规范是指导中药上市后再评价工作有序开展的重要技术性指导文件,其制定目前尚缺少成熟的方法。

    中国中医科学院首席研究员翁维良教授等专家指出重大专项“重大新药创制”“中药上市后再评价关键技术”——中药注射剂临床安全性再评价课题在执行过程中,认真贯彻国家药品上市后监测的法律法规并且具有很高的学术价值。中药注射剂用药物流行病学的方法开展上市后的观察性研究,是推动我国药物流行病学发展的一个很好的实践活动,同时搭建一个全新的合作机制,为今后的科研工作提供了一个新的思路。

    谢雁鸣说,技术规范的形成有很多路径,比如科研成果向技术规范转化、针对性地进行科学研究、政府部门的决策等。科研成果是技术规范形成的基础,技术规范是科研成果推广的重要形式。世界中联中药上市后再评价专业委员会在《国家标准制定程序》以及《中医药标准制定管理办法(试行)》等技术文件的基础上,积极响应2012年12月16日国家中医药管理局下发的《中医药标准化中长期发展规划纲要(2011-2020年)》中指出的要加强中医药科研成果向标准转化的方法研究的指导,探索出中药上市后再评价相关科研成果向技术规范转化的方法及其基本原则。

    她说,制定技术规范应着重考虑规范的目的性、可行性、适时性及与相关文件的协调性。标准(现在的规范)经过了两年多的征求意见,课题组对科学方法进行了系统总结,10项中药注射剂再评价研究主要是做医院提供监测,进行安全性的主动监测。据统计,现在有351家医疗机构进行这个方面的监测,10个品种由351家机构在做。我们制定这个规范是在不断的实践过程中进行修订。“有了问题课题组反过来修订,所以是基于临床实践的,将所制定的3个标准在这10个品种的实践过程中进行不断修订。基于这样一个实践来编制这些规范”。

    谢雁鸣指出,从目前形势来看,建立我国中药上市后再评价相关技术规范是大趋势。从国内实际需求来看,建立中药上市后再评价技术规范能够为企业和研究单位提供相应的技术指导和支持,因此,在尚无前车之鉴可循的情况下,不妨借鉴WHO、美国和欧盟的做法和经验开展中药上市后再评价技术规范的研究工作,进一步为我国药品监管部门制定相关法规提供基础和支持。

    当然,由于中医药标准建设工作尚处于初级阶段,技术规范的制定仍处于起步阶段,因此在本研究过程中难免存在着不足,技术规范的制定方法和程序还需在今后进行进一步的验证和修缮。 (黄心)