第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药.ppt
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参见附件(833kb)。
第二十一章 离子通道概论及钙
通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
第一节 离子通道概论
离子通道(ion channels)是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
第一节 离子通道概论
一、离子通道的特性
1. 离子选择性：
某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。
2. 门控特性：
离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控(gating)。
第一节 离子通道概论
二、离子通道的分类
1.电压门控离子通道(voltage gated channels)：即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道(ligand gated channels)：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
第一节 离子通道概论
(一)钠通道
钠通道(sodium channels)是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。
第一节 离子通道概论
(二)钙通道
钙通道(calcium channels)在正常情况下为细胞外Ca2+([Ca2+]o)内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。
第一节 离子通道概论
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
第一节 离子通道概论
(三)钾通道
钾通道(potassium channel)是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
钾通道按其电生理特性不同分为：
1.电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。
2.钙依赖性钾通道，包括高(BK)、中(IK)和低(SK)电导钙依赖性钾通道3个亚型。
3.内向整流钾通道，包括内向整流钾通道(KIR)，ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道(KAch)。
第一节 离子通道概论
(四)氯通道
氯通道(chloride channels)存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和
抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其
负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道
还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。
目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏
感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体(CFTR)，γ-氨基丁
酸受体氯通道。
第一节 离子通道概论
四、离子通道的生理功能
(一)决定细胞的兴奋性、不应性和传导性
(二)介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联
(三)调节血管平滑肌的舒缩活动
(四)参与细胞跨膜信号转导过程
(五)维持细胞正常形态和功能完整性
第一节 离子通道概论
五、离子通道的分子结构及门控机制
第一节 离子通道概论
第一节 离子通道概论
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物
作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。
第二节 作用于离子通道的药物
二、作用于钾通道的药物
(一)钾通道阻滞药(potassium channel blockers,PCBs)
? 选择性PCBs：主要有蜂毒明肽(apamin)可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素(charybdotoxin, CTX)、树眼镜蛇毒素(dendrotoxin, DTX)，可选择性阻滞瞬间外向钾电流。
? 非选择性PCBs：主要是四乙基铵(tetraethylammonium, TEA)和4-氨基吡啶(4-aminopyridine, 4-AP)。
? 磺酰脲类降糖药，如格列本脲(glibenclamide)选择性阻滞ATP敏感的钾通道。
? 新Ⅲ类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程。
第二节 作用于离子通道的药物
(二)钾通道开放药
钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药(PCOs)都是作用于KATP通道的，如克罗卡林(cromakalim)。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等的治疗。
第三节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers)，又称钙拮抗药(calcium antagonists)是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
第三节 钙通道阻滞药
一、钙通道阻滞药分类
? 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。
? 苯并噻氮卓类(benzothiazepines BTZs)：地尔硫zhuo(diltiazem)、克仑硫zhuo(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。
? 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。
第三节 钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的作用机制
L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类(如维拉帕米)及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类(如硝苯地平)的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率(p)来减少外Ca2+内流量 ......
第二十一章 离子通道概论及钙
通道阻滞药
Ion Channel and Calcium Channel Blockers
第一节 离子通道概论
离子通道(ion channels)是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。
第一节 离子通道概论
一、离子通道的特性
1. 离子选择性：
某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散。
2. 门控特性：
离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控(gating)。
第一节 离子通道概论
二、离子通道的分类
1.电压门控离子通道(voltage gated channels)：即膜电压变化激活的离子通道。
2.配体门控离子通道(ligand gated channels)：由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启。
第一节 离子通道概论
(一)钠通道
钠通道(sodium channels)是选择性允许Na+ 跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。现已克隆出9种人类钠通道基因。
第一节 离子通道概论
(二)钙通道
钙通道(calcium channels)在正常情况下为细胞外Ca2+([Ca2+]o)内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚型的电压依赖性钙通道，其中L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流。
第一节 离子通道概论
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
第一节 离子通道概论
(三)钾通道
钾通道(potassium channel)是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。
钾通道按其电生理特性不同分为：
1.电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。
2.钙依赖性钾通道，包括高(BK)、中(IK)和低(SK)电导钙依赖性钾通道3个亚型。
3.内向整流钾通道，包括内向整流钾通道(KIR)，ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道(KAch)。
第一节 离子通道概论
(四)氯通道
氯通道(chloride channels)存在于机体的兴奋性和非
兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和
抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其
负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道
还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。
目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏
感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体(CFTR)，γ-氨基丁
酸受体氯通道。
第一节 离子通道概论
四、离子通道的生理功能
(一)决定细胞的兴奋性、不应性和传导性
(二)介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联
(三)调节血管平滑肌的舒缩活动
(四)参与细胞跨膜信号转导过程
(五)维持细胞正常形态和功能完整性
第一节 离子通道概论
五、离子通道的分子结构及门控机制
第一节 离子通道概论
第一节 离子通道概论
第二节 作用于离子通道的药物
一、作用于钠通道的药物
作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。
第二节 作用于离子通道的药物
二、作用于钾通道的药物
(一)钾通道阻滞药(potassium channel blockers,PCBs)
? 选择性PCBs：主要有蜂毒明肽(apamin)可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素(charybdotoxin, CTX)、树眼镜蛇毒素(dendrotoxin, DTX)，可选择性阻滞瞬间外向钾电流。
? 非选择性PCBs：主要是四乙基铵(tetraethylammonium, TEA)和4-氨基吡啶(4-aminopyridine, 4-AP)。
? 磺酰脲类降糖药，如格列本脲(glibenclamide)选择性阻滞ATP敏感的钾通道。
? 新Ⅲ类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程。
第二节 作用于离子通道的药物
(二)钾通道开放药
钾通道开放药(potassium channel openers,PCOs)是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药(PCOs)都是作用于KATP通道的，如克罗卡林(cromakalim)。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等的治疗。
第三节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药(calcium channel blockers)，又称钙拮抗药(calcium antagonists)是一类选择性阻滞钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，降低细胞内Ca2+浓度的药物。
第三节 钙通道阻滞药
一、钙通道阻滞药分类
? 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)等。
? 苯并噻氮卓类(benzothiazepines BTZs)：地尔硫zhuo(diltiazem)、克仑硫zhuo(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)等。
? 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)等。
第三节 钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的作用机制
L--型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类(如维拉帕米)及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类(如硝苯地平)的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率(p)来减少外Ca2+内流量 ......
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