细诉最终稿与征求意见稿的区别
一致性评价289个产品落地
备受关注的一致性评价细则终于落定。5月26日，“CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告”(2016年第106号)发布。
相对于4月1日的征求意见稿(总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见)，这个最终稿有何区别呢？本文一一为您诉来。
评价对象和实施阶段
“仿制药质量和疗效一致性评价工作程序”要求总局发布的开展仿制药质量和疗效一致性评价的品种名单做一致性评价，征求意见稿和最终稿的评价对象都为“化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药”，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种。
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其中，2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，实际上应指最终稿附件中的一致性评价品种名单，在2018年底前完成一致性评价。此前对于2007年前上市的基药仿制药口服固体制剂曾提过需要开展临床有效性或存在特殊情形的品种，应在2021年底完成一致性评价，未完成的不予注册。但最终稿仍没有给出缓冲期，也没有提到不予注册，而根据做一致性需要15个月至18个月，2018年的时间非常紧。
在最终稿附件中的一致性评价品种名单以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价，并非硬性要求。自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。相对于此前曾提过的“自首家通过以后，其他企业品种原则上应在3年内完成；逾期未完成的不予再注册”，最终稿的说法较为婉转。或许后续会出台关于再注册的相关规则，没有过一致性的仿制药将不予再注册。
参比制剂的选择和确定
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参比制剂的选择和备案程序参考的规则，无论是征求意见稿还是最终稿，参考的法规文件都是一样的。
最终稿再次明确参比制剂向CFDA仿制药质量一致性评价办公室(以下简称“一致性评价办公室”)备案，行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂。最终稿首先提出原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂。此外，一致性评价办公室主动对参比制剂的备案、推荐和申报信息向社会公开，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。
对于企业找不到且无法确定参比制剂的规则，最终稿的最终拍板仍与征求意见稿一致，由药品生产企业开展临床有效性试验，充分体现了“药品生产企业才是开展一致性评价的主体”的原则。
一致性评价的研究内容
无论是征求意见稿还是最终稿，一致性研究内容都包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。从晶型、粒度和杂质也需要做比较研究，可以看出CFDA对原料药的管控从严。
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最终稿再次明确，符合“CFDA关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告”(2016年第87号)的品种，先由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，而不是由国家先出名单。这再度体现“药品生产企业才是开展一致性评价的主体”的原则。对于豁免人体生物等效性试验的品种，生产企业被允许采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。
对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，最终稿和征求意见稿一样，区分两种情况处理：
对于未改变处方、工艺的品种，按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究。而临床有效性应该不同于生物等效性试验，既然提到备案，未来是否还有备案程序公布值得关注。
对于改变已批准处方、工艺的品种，要按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。笔者认为，此部分更多应指补充申请中关于工艺更改方面的研究。
, 百拇医药
一致性评价的程序
根据最终稿与征求意见稿，无论是进口仿制药还是国产药品生产企业的一致性评价，申报流程几乎一致。原研药品地产化品种的一致性申报流程并未在此文件体现。最终稿一再强调复核检验是到“指定的药品检验机构”。
复核检验与核查
对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查，最终稿和征求意见稿相差不大。
值得注意的是，最终稿重申，同一药品都在一个检验机构内集中检验，企业将要面临企业间的竞争比较。而且，最终稿首次提出一致性评价样品的复核检验不适用属地原则。同一品种的复核检验，原则上由CFDA指定的同一药品检验机构进行(名单另行公布)；补充申请样品的复核检验，按照上述原则执行。
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对未分配复核检验药品检验机构的品种，企业在提交申报资料前，向一致性评价办公室提出相关申请，由一致性评价办公室提出复核检验药品检验机构名单，报CFDA批准后执行。征求意见稿原文仅仅只是提到一致性评价办公室指定药品检验机构，并没提及总局批准后执行环节，可见最终稿更具法规完整性。
保障措施
包括CFDA一致性评价办公室的咨询指导、技术评审、信息公开、资料汇总等内容，最终稿与征求意见稿差别不大。
附件
(2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录的变化)
咸达数据V3.2比较征求意见稿292个产品和最终稿289个产品之间的区别后发现，主要变化为品种、规格和成分变化。实际上，品种所覆盖的批文数变化不大。
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品种变化
1)口服补液盐(Ⅰ)散剂由于与前面口服补液盐散(Ⅰ)重复，删除一个产品数。
2)醋酸泼泥松片整个产品删除，咸达数据V3.2发现此产品已无批文，删除一个产品数。
3)盐酸坦索罗辛缓释胶囊由于与“盐酸坦洛新缓释胶囊”合并为“盐酸坦洛新(盐酸坦索罗辛)缓释胶囊”，规格都为0.2mg，删除一个产品数。
规格变化
1)盐酸小檗碱片的原规格为“每片含盐酸小檗碱30mg”，现在为“50mg、100mg”。
2)马来酸氯苯那敏片原规格为“每片重0.37g(含马来酸氯苯那敏1mg)”，现为“4mg”。
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3)阿莫西林克拉维酸钾片删去了“阿莫西林:克拉维酸=4:1”和“阿莫西林:克拉维酸=7:1”规格，只剩下“阿莫西林:克拉维酸=2:1”规格。
成分变化
1)复方磺胺甲噁唑片中的 “磺胺甲唑：甲氧苄啶”变更为“磺胺甲噁唑：甲氧苄啶”。
2)“盐酸地尔硫卓片”改为“盐酸地尔硫(艹卓)片”。
3)“盐酸坦洛新缓释胶囊”改为“盐酸坦洛新(盐酸坦索罗辛)缓释胶囊”。
[小结]
最终稿与征求意见稿差别不大，但是对于无参比制剂的产品的企业而言，有效性试验怎么执行仍需要摸索。
此前有消息说，无参比制剂的产品要按照新药来做，而且对于已在美欧日退市的产品，会被质疑其临床必需性，这或许导致部分无参比制剂的产品将不做一致性试验，直接等待退市的命运。, 百拇医药(■本报特约撰稿 镜陆)
备受关注的一致性评价细则终于落定。5月26日，“CFDA关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告”(2016年第106号)发布。
相对于4月1日的征求意见稿(总局办公厅公开征求关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项的意见)，这个最终稿有何区别呢？本文一一为您诉来。
评价对象和实施阶段
“仿制药质量和疗效一致性评价工作程序”要求总局发布的开展仿制药质量和疗效一致性评价的品种名单做一致性评价，征求意见稿和最终稿的评价对象都为“化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药”，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种。
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其中，2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录(2012年版)中的化学药品仿制药口服固体制剂，实际上应指最终稿附件中的一致性评价品种名单，在2018年底前完成一致性评价。此前对于2007年前上市的基药仿制药口服固体制剂曾提过需要开展临床有效性或存在特殊情形的品种，应在2021年底完成一致性评价，未完成的不予注册。但最终稿仍没有给出缓冲期，也没有提到不予注册，而根据做一致性需要15个月至18个月，2018年的时间非常紧。
在最终稿附件中的一致性评价品种名单以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价，并非硬性要求。自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。相对于此前曾提过的“自首家通过以后，其他企业品种原则上应在3年内完成；逾期未完成的不予再注册”，最终稿的说法较为婉转。或许后续会出台关于再注册的相关规则，没有过一致性的仿制药将不予再注册。
参比制剂的选择和确定
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参比制剂的选择和备案程序参考的规则，无论是征求意见稿还是最终稿，参考的法规文件都是一样的。
最终稿再次明确参比制剂向CFDA仿制药质量一致性评价办公室(以下简称“一致性评价办公室”)备案，行业协会可向一致性评价办公室推荐参比制剂。最终稿首先提出原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业可向一致性评价办公室申报参比制剂。此外，一致性评价办公室主动对参比制剂的备案、推荐和申报信息向社会公开，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。
对于企业找不到且无法确定参比制剂的规则，最终稿的最终拍板仍与征求意见稿一致，由药品生产企业开展临床有效性试验，充分体现了“药品生产企业才是开展一致性评价的主体”的原则。
一致性评价的研究内容
无论是征求意见稿还是最终稿，一致性研究内容都包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标以及固体制剂溶出曲线的比较研究，以提高体内生物等效性试验的成功率，并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。从晶型、粒度和杂质也需要做比较研究，可以看出CFDA对原料药的管控从严。
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最终稿再次明确，符合“CFDA关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告”(2016年第87号)的品种，先由药品生产企业申报，一致性评价办公室组织审核后公布，而不是由国家先出名单。这再度体现“药品生产企业才是开展一致性评价的主体”的原则。对于豁免人体生物等效性试验的品种，生产企业被允许采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。
对无参比制剂需开展临床有效性试验的品种，最终稿和征求意见稿一样，区分两种情况处理：
对于未改变处方、工艺的品种，按一致性评价办公室的要求进行备案，并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究。而临床有效性应该不同于生物等效性试验，既然提到备案，未来是否还有备案程序公布值得关注。
对于改变已批准处方、工艺的品种，要按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。笔者认为，此部分更多应指补充申请中关于工艺更改方面的研究。
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一致性评价的程序
根据最终稿与征求意见稿，无论是进口仿制药还是国产药品生产企业的一致性评价，申报流程几乎一致。原研药品地产化品种的一致性申报流程并未在此文件体现。最终稿一再强调复核检验是到“指定的药品检验机构”。
复核检验与核查
对生物等效性试验和临床有效性试验等临床研究数据的真实性、规范性和完整性的核查，最终稿和征求意见稿相差不大。
值得注意的是，最终稿重申，同一药品都在一个检验机构内集中检验，企业将要面临企业间的竞争比较。而且，最终稿首次提出一致性评价样品的复核检验不适用属地原则。同一品种的复核检验，原则上由CFDA指定的同一药品检验机构进行(名单另行公布)；补充申请样品的复核检验，按照上述原则执行。
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对未分配复核检验药品检验机构的品种，企业在提交申报资料前，向一致性评价办公室提出相关申请，由一致性评价办公室提出复核检验药品检验机构名单，报CFDA批准后执行。征求意见稿原文仅仅只是提到一致性评价办公室指定药品检验机构，并没提及总局批准后执行环节，可见最终稿更具法规完整性。
保障措施
包括CFDA一致性评价办公室的咨询指导、技术评审、信息公开、资料汇总等内容，最终稿与征求意见稿差别不大。
附件
(2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录的变化)
咸达数据V3.2比较征求意见稿292个产品和最终稿289个产品之间的区别后发现，主要变化为品种、规格和成分变化。实际上，品种所覆盖的批文数变化不大。
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品种变化
1)口服补液盐(Ⅰ)散剂由于与前面口服补液盐散(Ⅰ)重复，删除一个产品数。
2)醋酸泼泥松片整个产品删除，咸达数据V3.2发现此产品已无批文，删除一个产品数。
3)盐酸坦索罗辛缓释胶囊由于与“盐酸坦洛新缓释胶囊”合并为“盐酸坦洛新(盐酸坦索罗辛)缓释胶囊”，规格都为0.2mg，删除一个产品数。
规格变化
1)盐酸小檗碱片的原规格为“每片含盐酸小檗碱30mg”，现在为“50mg、100mg”。
2)马来酸氯苯那敏片原规格为“每片重0.37g(含马来酸氯苯那敏1mg)”，现为“4mg”。
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3)阿莫西林克拉维酸钾片删去了“阿莫西林:克拉维酸=4:1”和“阿莫西林:克拉维酸=7:1”规格，只剩下“阿莫西林:克拉维酸=2:1”规格。
成分变化
1)复方磺胺甲噁唑片中的 “磺胺甲唑：甲氧苄啶”变更为“磺胺甲噁唑：甲氧苄啶”。
2)“盐酸地尔硫卓片”改为“盐酸地尔硫(艹卓)片”。
3)“盐酸坦洛新缓释胶囊”改为“盐酸坦洛新(盐酸坦索罗辛)缓释胶囊”。
[小结]
最终稿与征求意见稿差别不大，但是对于无参比制剂的产品的企业而言，有效性试验怎么执行仍需要摸索。
此前有消息说，无参比制剂的产品要按照新药来做，而且对于已在美欧日退市的产品，会被质疑其临床必需性，这或许导致部分无参比制剂的产品将不做一致性试验，直接等待退市的命运。, 百拇医药(■本报特约撰稿 镜陆)