种养殖规范化是中药“远航后盾”
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中药走出去，须先解决安全有效难题。中药国际化先行企业药源基地建设有望实现“突围”。
自2001年我国加入世界贸易组织(WTO)后，“中药国际化”呼声高起，越来越多的中药企业加入国际化发展阵营，然而由于与欧美等西方医药文化背景、药物注册监管制度的巨大差异，中药国际化之路可谓步履维艰。
中药为何难以走出去？中药的安全性和有效性是主要症结所在，当前中药质量问题“死循环”亟待打破。本文以中药国际化先行企业的药源基地建设为例，探讨未来践行国际化的中药企业的药源基地建设思路。
种植规范是产品国际化前提
随着社会进步和人类疾病谱的变化，天然药物备受青睐，中草药研发热潮迅速在全球蔓延，大健康产业兴起。特别是近几年，伴随国内中医药产业崛起，中药的国际化进程取得了显著成效，其中“地奥心血康”和“丹参胶囊”已获得了荷兰药监局植物药注册批准，首例进入美国食品与药品监督管理局(FDA)注册程序的中成药“复方丹参滴丸”III期临床试验已经完成，还有如扶正化瘀片、血脂康、康莱特等中药品种也先后进入FDA认证程序。
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中药的疗效基础在于药材中的化学成分，要保证中药“安全、稳定、有效、可控”，就必须首先保证原药材的安全性和有效性，但与化学药相比，中药基源植物的天然变异性和活性成分组成的复杂性导致了中药质量的一致性更难控制。因此，中药材生产实现规范化、规模化是中药产品国际化的前提。在国家实施中药资源战略的大背景下，中药材种植养殖基地建设应紧跟中医药产业发展趋势，鼓励科技创新，提高规范化、规模化和现代化水平，成为中药在全球扬帆远航的坚强后盾。
随着海外接纳中医药的群体越来越多，很多国家对待中医药的态度发生了转变，在政策法规上也做出相应调整。例如美国FDA制定了区别于非植物药的单独监管政策，临床试验要求标准相对宽松，但强调必须提供植物药生产过程的完整性数据，用以证明产品质量。在《WHO药用植物良好种植和采集规范(GACP)指南》、欧洲药品管理局(EMA)《草药来源起始物料良好种植和采集规范(GACP)指南》和美国FDA《植物药研发行业指南》中都对植物原药材和植物原料药的生产制定了一系列质量控制规范，旨在保证植物药的安全性、有效性和质量均一性。
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新版FDA植物药指南较之前2004年版更加突出了对植物药产品从研发到上市的全程监管。
植物药的质量控制需从原药材开始，并在新药申请中加以说明，应确定基源植物的生药学鉴定，种植规范，具体地理位置，采集与加工方法。指南要求药材生产过程必须制定GACP，并在提交新药申请时概述每种植物原药材生产的相应规程。指南重点关注临床研究中植物原料药批次间的变异问题。当植物原药材、原料药或其供货来源和生产工艺发生变更时需要提交这些变更对疗效的影响的证明材料。
在FDAIII期临床研究中要求临床原料药必须选择3个或更多的具有代表性的符合GACP原则的种植场地或农场大型种植区域的原药材批次，以保证将来原药材能充足供应。
依据美国FDA植物药指南、欧盟GAP(芳香和天然植物药材生产管理规范)和我国GAP(中药材生产质量管理规范)的相关要求，植物原料药材必须按照GAP的要求在固定产地种植，倡导人工规范化种植而非野生资源采集。根据植物的生长规律及环境适应性选择合适并具有足够生产规模的栽培地点；稳定优良的栽培种和适宜的繁殖方法；根据植物的生长发育特性，加强施肥、灌水、农药施用及合理轮作等田间管理措施，科学调控植株生长发育；规范的采收和初加工，药材生产各环节都应具有可追溯性。控制药材生产每一个环节是保证植物药质量安全性和一致性的必要手段。
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复方丹参滴丸的16年实践
中药材种植养殖基地建设的中心任务是为中药产品的生产提供优质原料，一个中药产品要实现国际化发展，就必须先保证它的药源基地符合国际化要求。以我国践行国际化的中成药领航品种“天士力复方丹参滴丸”的丹参GAP基地为例，了解国际化药源基地的建设发展概况。自1997年至今，复方丹参滴丸已经完成了包括美国在内的全球9个国家的126个临床中心的III临床试验，已经作为药品进入南非、俄罗斯、韩国等20多个国家和地区的主流医药市场，丹参胶囊又于今年1月获准荷兰药监局植物药注册。这些销往世界各地的中药中的丹参原料都来自于企业唯一的丹参药源基地——商洛丹参GAP基地，是全国最早通过GAP认证的中药材生产基地。
GAP基地是复方丹参滴丸能否顺利通过FDA评审进入美国药品市场的重要支撑条件。
商洛丹参基地自1999年以来经历了16年建设，共完成了3次国家GAP认证。回顾其发展进程，可归纳为三个不同的历史阶段。分别为：“在哪种，怎么种”阶段；“提升药材安全性、质量均一性与生产规模”阶段；“全面推进现代化、国际化”阶段。
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基地从最初药农自由种植到对欧盟GAP基地的模仿探索，逐步发展成为国内具有较高现代化水平的中药材GAP基地。同时，商洛丹参基地的16年建设历程也见证了我国中药材生产监管体系的变革过程，在此过程中很多方面得到了社会认可，但也确实存在一些无法回避的实际问题，值得思考。
第一阶段：由1999年基地选址至2004年正式通过国家GAP认证，主要完成了基地选址标准制定、丹参种源鉴定、生物学特性和生长发育规律研究、种质资源收集与比较研究、良种选育复壮、大田规范化栽培技术体系、初加工方法及包装储运的规范，药材质量内控标准体系的建立，以及丹参生产标准操作流程(SOP)制定，投资完成基础设施建设，完善管理组织架构，开展丹参规范化生产技术服务。第一阶段基本扭转了当地几十年的无序生产格局，创新了传统产区的丹参人工种植技术，基本解决了“在哪种，如何种”的问题，缩短了与欧美等西方国家对植物药生产要求的差距。
第二阶段：“提升药材安全性、质量均一性与生产规模”阶段。2008年“精准农业”概念被引入基地的丹参种植中，在多种生态因子及栽培措施对丹参产量和品质的影响及有效成分合成积累的调控机制、丹参及近缘种的DNA指纹图谱和HPLC化学指纹图谱构建、有害物残留系统检测等方面研究基础上，完成了科技部科技支撑计划项目“丹参生产精准管理与远程信息控制试验与示范”，成果应用于基地大田生产中，丹参药材的安全性和均一性得到了有力保障，并于2009年顺利通过国家GAP复认证。
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随着药品销量上涨，基地总面积扩大，引进了数台丹参专用采挖机和起垄机，并实现了种子种苗、肥料、农药、技术、栽种实践、产品标准的“六统一”管理。数控热风循环智能烘房和智能化净化生产线，实现了丹参加工流水线、清洁化生产，符合FDA和EMA对原料药材的初加工技术及异物控制等条款要求。
第三阶段：2010年起，“攻克基地发展瓶颈，提升药源基地的现代化、国际化水平，满足中药国际化和大健康战略需求”成为当时及未来的工作重点和建设目标。在此阶段基地完成了大范围的品种更新，选育推广2个丹参新品种，并及时解决了产区品种退化问题。
连作障碍是中药材传统道地产区生产中的普遍难题，基地通过实施丹参-林果套种、丹参-作物间作、半野生抚育等多种生产模式，添加微生物菌剂、土壤消毒剂等方法改良土壤微环境，并创新施肥模式，提高肥料利用率，通过将向原GAP认证范围的周边地区或其他生态适宜地区延伸扩大，缓解了连作障碍效应和土地倒茬流转压力。
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16年来，基地不仅保障了企业品牌药品所需的优质原料药材，丹参人工种植的规范化和规模化水平在长期生产实践中得到显著提升，通过积极引入现代农业技术和分析检测技术，丹参GAP基地建设在多次自主创新中达到了以美国FDA注册审批标准为代表的国际前沿水平，有力支撑了相关中药产品走向欧美等海外市场。
国际化药源基地问题待解
国际化药源基地建设存在一些问题。在推进中药国际化的进程中，中药材生产基地依据欧美等国在药品注册审批中对中药材生产过程的监管要求，与国内中药材种植养殖产业的整体环境融合之后，中药材生产的整体水平得到了切实提高，但一些亟待解决的矛盾制约了行业发展速度。
高成本运行，优质无优价，不利于市场竞争。
要符合国外药品注册要求，就必须严格按照中药材GAP中的各项条款要求做，严控每一个生产环节，必然导致生产成本上升。由于我国现行药典中只规定了合格限量标准，缺乏全国统一的中药材商品规格等级标准，市场交易缺乏定价依据，难以实现优质优价。
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在中药材和饮片的消费端(药厂、医院、诊所和药店等)几乎没有药典限量标准以外的市场准入标准。因此，GAP药材与非GAP药材相比，市场处境尴尬，药厂多因考虑成本投入，不愿意为好药买单，如此一来严重挫伤广大药农和药材生产企业的积极性。这就是为何国内市场上可供应的真正按照GAP要求生产的中药材的比例低的主要原因。大多数GAP药材仅供企业内需，无法扩大服务范围，甚至有一些企业由于投入产出比例失衡，在取得GAP认证后出现了基地生产管理松散、种植面积萎缩等问题。
企业自身发展需求是中药材规范化生产基地建设的源动力。
在我国实施了14年的中药材GAP认证是针对中药材生产过程进行规范化的管理体系认证，规范化管理系统是以企业种植养殖基地为着力点，固化进入农业生产一线。对于致力于国际化发展的制药企业来说，GAP药源基地建设是企业国际化发展的基本需求，是为了保证自己的重点产品，核心产品有合格的药材可用，而不是仅仅为了获取一纸证书或一张市场准入证。因此，无论国家是否要求GAP认证，面向国际的中药材生产过程管理都必须按照GAP标准执行。在《中药材保护和发展规划(2015-2020年)》中已经明确要求国内的中药生产企业使用产地确定的中药材原料比例要达到50%，百强中药生产企业主要中药材原料基地化率达到60%。国家取消了GAP认证，转为备案制管理，加强事中事后监管，要求中药材生产企业按照GAP组织生产，对药材质量负责，而使用方对生产的产品负责，并监督中药材生产企业的生产。这项改革的发力点在于要求制药企业必须对药品质量负全责(包括所用原料药材的质量)，通过生产-流通-销售全程质量追溯链形成一套倒逼机制，以中药材生产标准为规范，加强追溯流通监管，发挥市场自我调节机制，促使企业主动规范化生产。
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中成药组方特点对国际化药源基地建设提出更高要求。
多种药材组方配伍是我国中药制剂的特点，FDA植物药指南要求企业制定中药材GACP，并在提交新药申请时概述每种植物原药材生产过程的响应规程。因此，中成药中所有组方的中药材品种都应该按照规范化标准生产。就复方丹参滴丸而言，其组方相对简单，由3味药组成，除丹参以外，企业在云南文山也建有三七规范化生产基地，而冰片则采用人工合成。但对于现有的绝大多数中成药品种来说，这项要求是极具挑战的，极大地限制了更多中成药品种走向国际市场。
因此，建立中药材大品种规范化生产基地“共建共享”机制，推动知名制药企业与优质药材生产企业强强联合，促进优势资源整合，将有利于国药品牌走向世界。
提升中药材质量标准水平，实行统一的中药材商品规格等级标准。
2015年版药典的实施进一步加强了中药材的安全性和有效性控制，我国药材质量标准得到了又一次全面提升。对于中药材成分组成复杂的特点，采用HPLC指纹图谱比对，进行多指标质量控制，可确保化学组分比例的相对稳定，有效辨别近缘种和伪品。
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近几年，我国在中药标准国际化方面取得很大成绩，已有66种中药材收入欧洲药典，10条中药标准纳入美国药典(USP)，其中就包括丹参药材及粉末2个质量标准。目前丹参已被美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典(BP)、日本药典(JP)等多个国家的药典收录。
今年3月国际标准化组织(1SO)正式发布了《中药编码规则》，填补了国际中药领域的空白。以上工作为中药在国际传统植物药标准研究领域争取了更多话语权，为今后更多中药品种进入全球市场打开了标准通道。中药研究标准化的问题对于中药走向国际具有重要意义。《中药材保护和发展规划(2015-2020年)》中指出，我国将在中药材主要产区和集散地重点支持建设20家第三方检验检测机构，全面提升中药材质量检测体系建设水平。2015年国家启动了中药标准化项目建设，重点选择了临床用量大、涵盖多种剂型的中成药及其原料和临床常用饮片作为示范，将建立一批基础标准、分级标准及优质标准，持续推进中药产业链标准体系建设。
精准农业和生态农业是未来中药材种植养殖基地的发展方向。
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中药材讲究道地性，但仅仅对中药材进行生态适宜性区划，对于现代化的中药材生产是远不够的。药用植物次生代谢成分含量和组成比例随环境条件的变异性极大，即使同一产区的药材质量也可能存在较大差异。中药材品种众多，道地性限制的强弱程度不同，一些品种道地性强，产区相对集中，如人参、三七、附子等，但还有很多品种适生范围很广，可在多产区种植，丹参主产区就覆盖了全国7个以上省份，已有8个基地通过了国家GAP认证，但各个基地之间无论生态条件还是生产技术都差异明显。丹参是我国产区地理分布范围最广、基地数量最多的GAP认证品种。因此，引入现代精准农业和生态农业新技术，优化中药材生产技术体系是未来确保药材质量稳定性和安全性的关键突破口。此外，还有不少中药材品种不适合集中种植，发展半野生抚育、仿野生栽培、林药立体间套等生态种植模式将更有利于药材品质的提升。(张辰露 刘峰 梁宗锁) D4, 百拇医药