微生物药物学ppt课件:第8章－糖肽类抗生素.ppt
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参见附件(1529KB)。
第八章 糖肽类抗生素的作用机制和细菌耐药性
第一节 糖肽类抗生素的结构特征和临床应用
一、糖肽类抗生素的结构特征
微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 万古霉素是由Micormick等于1956年从一株东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽类抗生素。万古霉素问世后的前20年，由于青霉素和头孢菌素类抗生素的上市使用，万古霉素仅作为保留药物，治疗由少数金黄色葡萄球菌引起的严重感染性疾病，临床使用很少。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 后来随着β-内酰胺类抗生素的大量使用，由甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)所引起的感染逐渐流行，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌目前被认为是最顽固的耐药菌，它对几乎所有的β-内酰胺类抗生素包括第三代头孢菌素具有耐药性；对大部分四环类抗生素和氨基糖苷类等其它抗生素也产生耐药性。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 至1982年，有报道称在美国大医院中，MRSA引起的感染已由原来的2%上升到20%。国内的研究表明，1998～2000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高达30%以上。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 在这种情况下，万古霉素愈来愈引起人们的重视，是目前临床上用于治疗由MRSA引起的严重感染疾病的首选药物，并被国际抗生素专家誉为"人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线"和"王牌抗生素"。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 万古霉素(结构如图所示，国内生产的为N-去甲基万古霉素)是一个极为重要的糖肽类抗生素，其抗菌谱很窄，基本上局限于很小一部分的革兰氏阳性菌和一些螺旋体。在万古霉素发现的前20年，并未引起人们的重视，因为当时新出现的?-内酰胺类抗生素基本上能够控制临床出现的各种感染。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 随着近年来多重耐药肠球菌如粪肠球菌的出现，恢复了人们对万古霉素的强烈兴趣，一度被打入冷宫的万古霉素重见天日，并愈发体现了它的作用。
* 万古霉素是一个非常有价值的抗生素。不过在临床上通常被用作经?-内酰胺类抗生素或其它抗菌药物治疗失败后才使用的最后手段，故也常被认为是抗菌药物的最后一道防线。
第二节 糖肽类抗生素的作用机制
糖肽类抗生素的作用机制
* 糖肽类抗生素的抗菌作用虽与?-内酰胺类抗生素的相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链，从而使细菌细胞发生溶解。
* 革兰阳性菌的细胞壁是由一厚厚的肽聚糖层构成，其位于细胞质膜(内膜的外侧)；而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，其阻止万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。
* 因此，这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。
革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构
肽聚糖的生物合成过程
万古霉素的作用机制
* 就细胞水平而言万古霉素通过干扰细菌细胞壁的合成最终使细菌细胞发生溶解。
* 从分子水平上讲，万古霉素抑制细胞壁合成第二阶段(类脂结合)中一个关键的转化反应，即具有刚性交叉连接的7肽骨架识别未交叉连接肽聚糖链中N-酰基-D-Ala4-D-Ala5中末端D,D-二肽，并在脂II分子中通过五个氢键形成具有高度亲和力的复合物，这些氢键从糖肽类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基和羧基结合，如图所示。
万古霉素的作用机制
* 同时，研究发现有两种作用机制加强万古霉素中肽骨架与细菌细胞壁合成过程中的D-Ala-D-Ala的结合作用。
* (1)两个万古霉素分子间糖苷结构通过氢键的作用形成二聚体，万古霉素以这种聚合体形式存在增强了结构的稳定性，同时锁定了万古霉素中与D-Ala-D-Ala结合域(binding pocket)呈正确的构象(图)；
* (2)万古霉素结构中的亲脂部分使得抗生素位于细菌的表面上从而接近细胞壁合成前体 。
万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala
生交互作用时的氢键
万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交互作用时的氢键
万古霉素与N2,6-二(酰基)-L-Lys-L-Ala-D-Ala结合的分子结构实体模型
直接抑制转葡基酶--第二种作用机制
* Kahne等在研究万古霉素类的作用机制时，首先将破坏万古霉素结构类似物分子中的肽结合袋被(即去除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其既能通过氢键与D-Ala-D-Ala结合，也能通过静电与之接触)，让其不能与N-乙酰D-Ala-D-Ala结合，然后测定这种化合物对敏感菌和万古霉素耐药菌的抗菌活性 ......
第八章 糖肽类抗生素的作用机制和细菌耐药性
第一节 糖肽类抗生素的结构特征和临床应用
一、糖肽类抗生素的结构特征
微生物来源的其他一些糖肽类抗生素的化学结构
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 万古霉素是由Micormick等于1956年从一株东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的一种糖肽类抗生素。万古霉素问世后的前20年，由于青霉素和头孢菌素类抗生素的上市使用，万古霉素仅作为保留药物，治疗由少数金黄色葡萄球菌引起的严重感染性疾病，临床使用很少。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 后来随着β-内酰胺类抗生素的大量使用，由甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)所引起的感染逐渐流行，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌目前被认为是最顽固的耐药菌，它对几乎所有的β-内酰胺类抗生素包括第三代头孢菌素具有耐药性；对大部分四环类抗生素和氨基糖苷类等其它抗生素也产生耐药性。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 至1982年，有报道称在美国大医院中，MRSA引起的感染已由原来的2%上升到20%。国内的研究表明，1998～2000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高达30%以上。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 在这种情况下，万古霉素愈来愈引起人们的重视，是目前临床上用于治疗由MRSA引起的严重感染疾病的首选药物，并被国际抗生素专家誉为"人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线"和"王牌抗生素"。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 万古霉素(结构如图所示，国内生产的为N-去甲基万古霉素)是一个极为重要的糖肽类抗生素，其抗菌谱很窄，基本上局限于很小一部分的革兰氏阳性菌和一些螺旋体。在万古霉素发现的前20年，并未引起人们的重视，因为当时新出现的?-内酰胺类抗生素基本上能够控制临床出现的各种感染。
二、糖肽类抗生素的临床应用
* 随着近年来多重耐药肠球菌如粪肠球菌的出现，恢复了人们对万古霉素的强烈兴趣，一度被打入冷宫的万古霉素重见天日，并愈发体现了它的作用。
* 万古霉素是一个非常有价值的抗生素。不过在临床上通常被用作经?-内酰胺类抗生素或其它抗菌药物治疗失败后才使用的最后手段，故也常被认为是抗菌药物的最后一道防线。
第二节 糖肽类抗生素的作用机制
糖肽类抗生素的作用机制
* 糖肽类抗生素的抗菌作用虽与?-内酰胺类抗生素的相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的铰链，从而使细菌细胞发生溶解。
* 革兰阳性菌的细胞壁是由一厚厚的肽聚糖层构成，其位于细胞质膜(内膜的外侧)；而革兰阴性菌在一薄薄的肽聚糖层外面还有一完整的细胞外膜，其阻止万古霉素和替考拉宁等糖肽类抗生素渗透到肽聚糖。
* 因此，这类抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。
革兰阴性菌和革兰阳性菌的细胞表面结构
肽聚糖的生物合成过程
万古霉素的作用机制
* 就细胞水平而言万古霉素通过干扰细菌细胞壁的合成最终使细菌细胞发生溶解。
* 从分子水平上讲，万古霉素抑制细胞壁合成第二阶段(类脂结合)中一个关键的转化反应，即具有刚性交叉连接的7肽骨架识别未交叉连接肽聚糖链中N-酰基-D-Ala4-D-Ala5中末端D,D-二肽，并在脂II分子中通过五个氢键形成具有高度亲和力的复合物，这些氢键从糖肽类抗生素分子的下表面与肽聚糖末端的酰胺基和羧基结合，如图所示。
万古霉素的作用机制
* 同时，研究发现有两种作用机制加强万古霉素中肽骨架与细菌细胞壁合成过程中的D-Ala-D-Ala的结合作用。
* (1)两个万古霉素分子间糖苷结构通过氢键的作用形成二聚体，万古霉素以这种聚合体形式存在增强了结构的稳定性，同时锁定了万古霉素中与D-Ala-D-Ala结合域(binding pocket)呈正确的构象(图)；
* (2)万古霉素结构中的亲脂部分使得抗生素位于细菌的表面上从而接近细胞壁合成前体 。
万古霉素与N-Acyl-D-Ala-D-Ala
生交互作用时的氢键
万古霉素在细胞壁上作用位点及细胞壁中间体发生交互作用时的氢键
万古霉素与N2,6-二(酰基)-L-Lys-L-Ala-D-Ala结合的分子结构实体模型
直接抑制转葡基酶--第二种作用机制
* Kahne等在研究万古霉素类的作用机制时，首先将破坏万古霉素结构类似物分子中的肽结合袋被(即去除甙元分子中的N-甲基亮氨酸部分，其既能通过氢键与D-Ala-D-Ala结合，也能通过静电与之接触)，让其不能与N-乙酰D-Ala-D-Ala结合，然后测定这种化合物对敏感菌和万古霉素耐药菌的抗菌活性 ......
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