微生物药物学ppt课件:第9章--其他类别的抗生素.ppt
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参见附件(1079KB)。
第九章 其他类别的抗生素及细菌耐药性
第一节 安莎类抗生素及细菌耐药性
一、安莎类抗生素的结构特征
* 安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个芳香核的两个不相邻碳原子的"安莎桥"结构为特征的抗生素所组成:
* 它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。如芳香核为苯环,则称为苯安莎霉素族(benzoquinoid),包括格尔德霉素(geldanamycin)、柄型菌素(ansamitocins)等;
* 如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族(naphthoquinoid)，包括利福霉素、链伐立星、卤霉素(halomicin)等;
* 康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的安莎类抗生素。
二、利福霉素类抗生素的应用
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染;
* 如:肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等;
* 其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福布汀在体外对幽门螺杆菌(Helicobater pylori)的抑制浓度非常低;
* 幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染50%左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗;
* 当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福定口服后经胃肠道迅速吸收,各组织分布以肝脏和胆汁为最高,人体血浓度在服药2～4h达到高峰;
* 因其副作用较小,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染;
* 在治疗结核病时,应与其它抗结核药物合并使用,以防止耐药菌之产生并增强疗效。
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用,但它对其它类型的抗结核药的耐药菌株仍有效;
* 临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。
三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生
耐药性的作用机制
* 利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNA聚合酶的活性，来干扰细菌DNA的正常转录，从而达到抗菌的目的;
* 对M.smegmatis蛋白的体内外研究表明，利福平通过对RNA聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。
三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生
耐药性的作用机制
* 编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌(M.leprae) RNA聚合酶亚基α、β、β，和σ的基因分别为rpoA、rpoB、rpoC和rpoD。最近的研究表明，编码σ的基因rpoD发生突变，影响对启动子的识别。
三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生
耐药性的作用机制
* 细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依赖于DNA的RNA多聚酶(RpoB)β-亚基的氨基酸发生变异;
* 大肠埃希菌rpoB 基因密码子中的第146、507-533、563-572和687位，或结核分支杆菌密码子的507-533(基因簇区域)位发生变异能够诱导生产细菌耐药性;
* 从对利福平耐药的细菌的研究发现，其96%的细菌的rpoB 基因发生了变异。其中有40%左右的细菌是由于RpoB 密码子531位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有3%左右的细菌是由于526位的组氨酸变为精氨酸所致。
四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用
* 利福平能够抑制多药抗性蛋白(MRP)的外排机制，积累calcein，一种MRP的荧光颜料底物，在MRP-过量表达的CGC4/ADR细胞内的量;
* 另外，利福平能够增强长春新碱，同样为MRP底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRP非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能;
* 除利福平外，利福霉素SV和B具有同样的作用，说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性。
第二节
其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素
其他类别的抑制细菌
细胞壁合成的抗生素
* β-内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细菌抗生素,其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成; ......
第九章 其他类别的抗生素及细菌耐药性
第一节 安莎类抗生素及细菌耐药性
一、安莎类抗生素的结构特征
* 安莎环类是由一类在化学结构上类似、以一个脂肪链连接着一个芳香核的两个不相邻碳原子的"安莎桥"结构为特征的抗生素所组成:
* 它又可以根据化学结构中组成芳香核的不同而分为两族。如芳香核为苯环,则称为苯安莎霉素族(benzoquinoid),包括格尔德霉素(geldanamycin)、柄型菌素(ansamitocins)等;
* 如芳香核为萘环，则为萘安莎霉素族(naphthoquinoid)，包括利福霉素、链伐立星、卤霉素(halomicin)等;
* 康乐霉素是由我国发现的具有免疫抑制活性的安莎类抗生素。
二、利福霉素类抗生素的应用
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福平适用于耐药结核杆菌、耐药金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、肠球菌等引起的感染;
* 如:肺结核、泌尿生殖系统结核、肺炎、淋巴结核、肺脓疡、麻风病等;
* 其与异烟肼、乙胺丁醇合用有协同作用，可延缓耐药性的产生。
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福布汀在体外对幽门螺杆菌(Helicobater pylori)的抑制浓度非常低;
* 幽门螺杆菌是一种重要的人体致病菌，估计它能够感染50%左右的人群。受其感染后会引发很多胃肠道疾病如：胃炎、胃溃疡和胃癌等，且这种细菌一旦在胃黏膜生存，则受感染的病人将会终生携带，除非服药治疗;
* 当临床上使用其它一些抗菌药物治疗这种感染失败时，往往采用利福布汀、阿莫西林和质子泵抑制剂三联治疗方案能够有效地控制这种感染，且不管这些细菌对其它抗菌药物是否产生耐药性。
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福定口服后经胃肠道迅速吸收,各组织分布以肝脏和胆汁为最高,人体血浓度在服药2～4h达到高峰;
* 因其副作用较小,对结核分枝杆菌有很强抑菌或杀菌作用,故主要用于耐药结核分枝杆菌感染;
* 在治疗结核病时,应与其它抗结核药物合并使用,以防止耐药菌之产生并增强疗效。
二、利福霉素类抗生素的应用
* 利福喷汀与利福平、利福定之间有交叉耐药作用,但它对其它类型的抗结核药的耐药菌株仍有效;
* 临床上它可用于结核病、麻风病、急性肺部感染、化脓性皮肤病、沙眼病等治疗。
三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生
耐药性的作用机制
* 利福霉素类抗生素的作用机制是通过抑制RNA聚合酶的活性，来干扰细菌DNA的正常转录，从而达到抗菌的目的;
* 对M.smegmatis蛋白的体内外研究表明，利福平通过对RNA聚合酶全酶的交互作用来干扰转录的开始。
三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生
耐药性的作用机制
* 编码分支结核杆菌和麻风分枝杆菌(M.leprae) RNA聚合酶亚基α、β、β，和σ的基因分别为rpoA、rpoB、rpoC和rpoD。最近的研究表明，编码σ的基因rpoD发生突变，影响对启动子的识别。
三、 细菌对利福霉素类抗生素的产生
耐药性的作用机制
* 细菌对利福平和利福布汀产生耐药性的主要原因是由于依赖于DNA的RNA多聚酶(RpoB)β-亚基的氨基酸发生变异;
* 大肠埃希菌rpoB 基因密码子中的第146、507-533、563-572和687位，或结核分支杆菌密码子的507-533(基因簇区域)位发生变异能够诱导生产细菌耐药性;
* 从对利福平耐药的细菌的研究发现，其96%的细菌的rpoB 基因发生了变异。其中有40%左右的细菌是由于RpoB 密码子531位的丝氨酸变为亮氨酸所致；有3%左右的细菌是由于526位的组氨酸变为精氨酸所致。
四、利福霉素对逆转肿瘤细胞抗性的作用
* 利福平能够抑制多药抗性蛋白(MRP)的外排机制，积累calcein，一种MRP的荧光颜料底物，在MRP-过量表达的CGC4/ADR细胞内的量;
* 另外，利福平能够增强长春新碱，同样为MRP底物的抗癌药物在这种肿瘤细胞内的积累量。但在MRP非过量表达的细胞中，利福平没有这样的作用，说明这种抗结核杆菌的药物具有特异性的逆转外排机制的功能;
* 除利福平外，利福霉素SV和B具有同样的作用，说明安莎类的结构特征具有抗外排机制的特异性。
第二节
其他类别的抑制细菌细胞壁合成的抗生素
其他类别的抑制细菌
细胞壁合成的抗生素
* β-内酰胺类抗生素和糖肽类抗生素是临床上非常重要的抗细菌抗生素,其作用机制是抑制细菌细胞壁的合成; ......
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