微生物药物学ppt课件:第13章——抗肿瘤抗生素.ppt
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参见附件(3251KB)。
第十三章
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
一些作用于DNA
鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制
DNA的立体模型(A)，以及一些药物
对DNA小沟处碱基的作用模式(B)
第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
柔红霉素和阿霉素的作用机制
* 对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：
* 1)嵌入(环B-D)；
* 2)A环的锚链(如C9-OH)；
* 3)氨基糖;
* 每一部分对生物学功能起着重要的作用。
* 另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合.
由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构
箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。
A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。
另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素(nogalamycin，Ng)，它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟.
二、双嵌入类化合物
* 对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性(化学结构如图所示)。
* 这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同：WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如PyGTPu。
三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制
* 一般地，蒽环类抗生素对DNA和RNA具有较高的亲和力，因此认为这类抗生素通过将其分子非极性插入到DNA双螺旋的碱基来发挥抗肿瘤的作用，故也称之为如上所述的嵌入型DNA结合机制。
* 但根据对这类抗生素的结构、理化特性和毒副作用的研究，发现还有一个重要的作用机制：线粒体作为亚细胞作用靶位。
* 其可能通过以下机制来影响线粒体。
1、与脂质的亲和力
* 对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。
* 在线粒体的内膜富含心磷脂(cardiolipin，CL)，阿霉素与这种物质的亲和力比磷脂酸高80倍。
* 在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶，如NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素C还原酶等，这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷脂。
* 因此，当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结合后，就在不同程度上影响了这些酶的功能，这就是所谓的群集活性(clustering activity)。
阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I-III，其作用模式可以是：阿霉素-心磷脂(双磷脂酰甘油)复合物与酶促复合物I-III移动在一起(a)；也可以是：阿霉素-心磷脂(双磷脂酰甘油)复合物与酶促复合物I-III分开(b)。这两种情况下，酶活性都受到抑制。
2、钙浓度与膜去极化
* 体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有影响稳态钙浓度的作用。
* 这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂，来氧化蛋白质上关键的巯基(这种蛋白为钙离子传运通道或孔)。确实，巯基还原剂能够保护钙离子外排。
* 蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网对钙的收集。
3、金属离子的络合
* 实验表明：在有DNA存在时，ADR-Fe+3复合物显著地刺激从H2O2产生羟基自由基。这与观察到的ADR-Fe鳌合物与DNA形成稳定的三元复合物相一致，这种三元复合物本身就是一种活化的氧化还原催化剂。
* ADR-Fe+3复合物存在的情况下，自由基的形成也对真核细胞血影膜(ghost membrance)进行氧化破坏。
* Gianni等的研究表明：ARD-Fe+3复合物的循环降低分子氧。随着Fe+3 还原成Fe+2，形成一种阿霉素自由基，其可能介导药物的毒性作用。
阿霉素与一种普通金属离子之间形成
的双复合物(a)和单复合物(b)
4、自由基的诱导
* 在1970年至1980年间，人们开始认识到阿霉素的心脏毒性并非其本身的结构所致，而是由于在体内被还原成为半醌自由基。
* 该自由基在厌氧条件下相当不稳定，它很容易地将氧还原成为超氧化物 ......
第十三章
抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性
一些常见抗肿瘤药物对DNA作用的顺序特异性
一些作用于DNA
鸟嘌呤N2的抗肿瘤抗生素的机制
DNA的立体模型(A)，以及一些药物
对DNA小沟处碱基的作用模式(B)
第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素---一、柔红霉素和阿霉素
柔红霉素和阿霉素的作用机制
* 对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与DNA的嵌入形成2：1的DNR-CGTACG复合物，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：
* 1)嵌入(环B-D)；
* 2)A环的锚链(如C9-OH)；
* 3)氨基糖;
* 每一部分对生物学功能起着重要的作用。
* 另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的N3与DNA分子中鸟嘌呤N2进行共价结合.
由甲醛分子介导的2：1 DNR-CGCGCG共价复合物的三维结构
箭头所示为甲醛分子介导的共价交链。
A：从DNA小沟所示；B：从DNA大沟所示。
另外一个蒽环类抗肿瘤抗生素诺加霉素(nogalamycin，Ng)，它对DNA的嵌入模式跨越小沟和大沟.
二、双嵌入类化合物
* 对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红霉素类化合物WP631和WP652，其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性(化学结构如图所示)。
* 这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式不同：WP631优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而WP652与一个四核苷顺序结合，如PyGTPu。
三、蒽环类抗生素的其他一些作用机制
* 一般地，蒽环类抗生素对DNA和RNA具有较高的亲和力，因此认为这类抗生素通过将其分子非极性插入到DNA双螺旋的碱基来发挥抗肿瘤的作用，故也称之为如上所述的嵌入型DNA结合机制。
* 但根据对这类抗生素的结构、理化特性和毒副作用的研究，发现还有一个重要的作用机制：线粒体作为亚细胞作用靶位。
* 其可能通过以下机制来影响线粒体。
1、与脂质的亲和力
* 对这类抗肿瘤抗生素心脏毒性的研究表明：其细胞毒性的主要作用靶位是线粒体膜。
* 在线粒体的内膜富含心磷脂(cardiolipin，CL)，阿霉素与这种物质的亲和力比磷脂酸高80倍。
* 在线粒体膜上存在有很多具有一定功能的酶，如NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和细胞色素C还原酶等，这些酶功能的正常发挥需要一定量的心磷脂。
* 因此，当蒽环类抗生素与膜上的心磷脂结合后，就在不同程度上影响了这些酶的功能，这就是所谓的群集活性(clustering activity)。
阿霉素的群集活性，即其与心磷脂结合后影响线粒体复合物I-III，其作用模式可以是：阿霉素-心磷脂(双磷脂酰甘油)复合物与酶促复合物I-III移动在一起(a)；也可以是：阿霉素-心磷脂(双磷脂酰甘油)复合物与酶促复合物I-III分开(b)。这两种情况下，酶活性都受到抑制。
2、钙浓度与膜去极化
* 体外研究表明：在一定的钙浓度下，线粒体起着钙储存的作用从细胞质收集，蒽环类抗生素具有影响稳态钙浓度的作用。
* 这种作用模式使阿霉素保持为一种弱的氧化剂，来氧化蛋白质上关键的巯基(这种蛋白为钙离子传运通道或孔)。确实，巯基还原剂能够保护钙离子外排。
* 蒽环类抗生素对钙稳态影响的分子机制似乎又是自由基调节机制。自由基也损坏通过肌质网对钙的收集。
3、金属离子的络合
* 实验表明：在有DNA存在时，ADR-Fe+3复合物显著地刺激从H2O2产生羟基自由基。这与观察到的ADR-Fe鳌合物与DNA形成稳定的三元复合物相一致，这种三元复合物本身就是一种活化的氧化还原催化剂。
* ADR-Fe+3复合物存在的情况下，自由基的形成也对真核细胞血影膜(ghost membrance)进行氧化破坏。
* Gianni等的研究表明：ARD-Fe+3复合物的循环降低分子氧。随着Fe+3 还原成Fe+2，形成一种阿霉素自由基，其可能介导药物的毒性作用。
阿霉素与一种普通金属离子之间形成
的双复合物(a)和单复合物(b)
4、自由基的诱导
* 在1970年至1980年间，人们开始认识到阿霉素的心脏毒性并非其本身的结构所致，而是由于在体内被还原成为半醌自由基。
* 该自由基在厌氧条件下相当不稳定，它很容易地将氧还原成为超氧化物 ......
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