你所不知道的溶出要义与奥妙
我国仿制药一致性评价全面开启之际，虽有美国FDA的ANDA审批模式，以及《日本药品品质再评价工程》的成功经验供借鉴与参考，但两者既有冲突也有融合。为此，笔者针对体外溶出、生物等效性及临床疗效一致性三者关系中、业界讨论的焦点问题进行了解读与点评。
【观点回应】
【观点1】 单纯4条溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效性，多个溶出条件都匹配或许能提高BE通过率。
解读：很多同仁片面理解笔者提倡的“4条溶出曲线”理论，以为是固定的、泛泛的4条，其实不然。
这些溶出曲线：(1)可遵循日本厚生省起草的《仿制药生物等效性试验指导原则》中“如何测得原研制剂多条特征溶出曲线”内容；(2)可借鉴日本药审中心(PMDA)网站任何1个仿制药品种申报材料(即日本IF文件)中多条溶出曲线比较法测得(而非以《日本橙皮书》为准)。如此便能找到最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线。
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实际研发中，只要把握住这几条曲线足矣，反之、再多也无济于事。
【观点2】 通过现行BE方案不能完全保证疗效稳定一致，因为试验只涵盖部分人群、且不要求体外溶出行为一致。
解读：是的，当BE试验受试者较为单一时(如以健康成年男性为主)，其结论就会有局限性。
正是为了弥补该局限与不足，日本药监局才在约1994年，要求企业在研发时，必须进行与原研药多条溶出曲线比对工作，并应尽可能一致。倘若不一致(只要有1条曲线)，BE试验受试者就必须采用“胃酸缺乏人群”或“该药适应症人群”，以保证任何患者服用该仿制药后生物利用度均能与原研药一致。
同时，日本药品审评中心(PMDA)针对BE试验的评估，在Cmax和AUC基础上，还增加了Tmax和T1/2两个参数，以使仿制药质量进一步提升；而我国目前仅要求前2个指标，要求依然较低，导致仿制制剂的研发未能透彻，质量依然与原研药有差距。
, 百拇医药
【观点3】 多条件体外溶出匹配同时也生物等效，可降低两者出现临床疗效差异的风险，也是质量和疗效一致性的要义。
解读： 是的，1(溶出)+ 2(体内生物利用度)=3(仿制药品质的最高境界：对于任何患者、临床疗效均与原研药一致，获得医生和患者的广泛认可与信赖)。
【观点4】 溶出不一致，BE不一致，也有可能疗效一致。
解读：这是小概率事件。笔者建议，不要花费时间和精力去讨论。
【观点5】 对于体内不等效产品，一定可以从体外找出差异。
解读：是的，这一点极为重要!所以，“早知今日、何必当初”，做好体外溶出才是前提与根本。
【观点6】 对于高度重复的产品，要求体外溶出一致且BE通过，或许有利于提高门槛、减少重复，筛选与原研差异小的优质仿制药产品。
, 百拇医药
解读：此种做法颇有“蛮不讲理提高门槛”之嫌疑。当原研制剂自身没有含金量时(如高溶解-高渗透的口服固体制剂)，药审中心(CDE)批准几百家仿制药也是正常合理的。比如日本药监局就批准了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制药。
因此，政府不应为了控制仿制药家数，故意设置不必要的技术障碍。比如：完全可豁免BE试验的品种，不必强求企业浪费几百万元去实施；或是苛求杂质研究，导致企业陷入走火入魔、毫无意义的“杂质军备竞赛”等。
【观点7】 对于BCS1或3类的速释制剂，BE通过相对简单，做出多条曲线匹配理应相对容易。
解读：这就是上述提及的、没有含金量的品种。此类仿制制剂的研发可谓易如反掌；同时，此类品种也是完全可豁免BE试验的品种。
【观点8】 对于BCS2类速释制剂及多数缓控释制剂，有体内外相关性的产品，研究溶出一致利于提高BE通过的可能性。
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解读：溶出一致有利于提高BE试验成功率，这是毋庸置疑的。笔者建议：无需关注API的BCS分类和体内外相关性，那都是纯理论化的“书本知识”，实际研发中颇为虚无缥缈。
制剂人员就以按上述方法测得的参比制剂多条溶出曲线具体形状为出发点进行研发(BCS1类药物也有制成缓慢释放情形的原研药)，因为日本专家设定的那几条溶出曲线已包含体内外相关性(请不要小看日本国家层面的专家水准)，这是一种最直接、最便捷的研发思路，也是“通往罗马”最行之有效的坦途。
【观点9】 对于规避专利、更改释放机制、更换关键处方工艺的情况，需要根据药物的理化性质与药动资料，以溶出度研究作为参考，结合恰当设计的预BE推测体内外相关性，再结合溶出曲线与其他关键点做调整。
解读：这种情况应在申报材料中开宗明义地阐明：鉴于必须规避专利，故必须采用与原研制剂制剂机理不一致的制剂手段，因此体外溶出行为不应强求一致。此时，只能自行建立溶出度方法，并采用数次人体(预)BE试验验证所建立的溶出度方法是否科学有效，以及仿制药内在质量是否等同于原研药。此种情形的研发费用必然高企，这也正是美国FDA给予“强仿-仿制药”6个月市场独占期的理由。
, 百拇医药
【观点10】 做好体外溶出度研究，仍然是仿制药研发最经济、最有效手段。溶出度研究结合制剂理化与药动资料分析，也是符合中国国情(BE资源紧张，花费不菲)的研发手段。
解读：大道至简——这才是最事半功倍、最科学合理、最具可操作性的“仿制药研发顶层设计路线图”。企业做药不是搞科研、做技术也不是做艺术；任何技术的掌握与运用都要有其实用性与客观性，切忌花拳绣腿、纸上谈兵!
【进一步答疑】
Q：BCS分类与漏槽条件的运用价值？
解读：日本在约20年前就已摒弃BCS分类和漏槽条件，因日本官方专家早就洞悉，API的渗透性和漏槽条件在仿制制剂研发进程的溶出度试验中没有任何实际应用价值。
【渗透性】 我们从FDA颁布的《BE试验豁免指导原则》便可知晓“渗透性已无所谓”，仅需关注难溶性，即只要解决了溶出，渗透性根本无需考虑(尤其是分子量500以下的药物)。
, 百拇医药
这一观点在美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有清晰阐述：药物进入血液循环有以下三因素决定：1)主成分从药片中释放出来(决定性)；2)主成分在生理环境下的释放与溶解(决定性)；3)主成分在胃肠道的渗透性(非决定性)。
由此可知，药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。但前提是：所建立的溶出度试验条件一定要有针对性和区分力。若试验条件有误(如欧美国家公开的很多溶出度试验条件)，就会使仿制制剂研发误入歧途，其后的BE试验也极有可能失败。
所以，日本在1998年就已经分为5大类药物：难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂，并在《指导原则》中分门别类地制定了如何循序渐进测得这些类原研制剂多条特征溶出曲线的方法。
【漏槽条件】按照该条件去推导确立的溶出度试验参数肯定不具区分力，采用该实验参数去剖析原研制剂就会得到非正确的溶出曲线，导致仿制制剂研发浅尝辄止。
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Q：FDA对溶出曲线对比的要求与日本要求溶出行为一致有所不同；美国ANDA研发中，在开展生物等效性(BE)研究之前，不是必须要完成多条溶出曲线比较，申报时也许会包含多条溶出曲线对比，但并不要求f2必须大于50。
解读：FDA确实不强求研究体外溶出行为，即便研究也不强求一致，只要体内生物利用度一致即可。但是，为提高BE试验成功率，溶出又是一条必由之路!这是众人皆知的准绳，特别是对于我国目前如火如荼开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作，在时间紧、任务重的形势下，任何一家公司都不应贸然采用代价不菲、费时费力的人体体内试验去验证某些理论和进行处方开发。日本药监局苛求溶出行为一致性，不仅有尽可能提高临床疗效一致性的目的，还有为市场监管、品质抽查提供技术支撑的初衷。
Q：目前，有实测某些日本原研药溶出曲线与《橙皮书》收载的溶出曲线不一致案例，这是为何？
解读：按照《日本溶出曲线一致性比较法》，其实两者的体外溶出行为依然是一致的，只是肉眼看、有些不一致。即使真的不一致，也很正常，此时应以实测样品数据为准，因为《橙皮书》中的测定可能已是多年前的了，这些年参比制剂也在不断完善中。同时，患者服用的是现在的药物，而非多年前被测定的参比制剂。
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Q：日本橙皮书也有同一品种收载了2套溶出曲线，这是为何？
解读：这就是笔者一再强调的“溶出是BE试验充分非必要条件”，即允许体外溶出行为不一致，只要体内生物利用度一致即可。在《日本橙皮书》截至目前收载的700+品种中，就有约35个品种有2套溶出曲线(1套原研制剂曲线、1套“特立独行”的仿制制剂曲线)，这充分说明“殊途同归”的个案还是存在的，政府也是允许的。
Q：我国一致性评价中，BE一致，也要求体外四条溶出曲线一致，这个说法有没有具体的方针落地？
A：这一点，很多同仁们对CFDA有误解，以为体外也必须一致。准确的要求是：只要体内生物利用度一致即可，体外溶出行为可与原研药不一致，但此时需建立自我产品的特有4条溶出曲线，以强化生产工艺，为企业自我和未来国家开展市场抽查时确保产品质量均一稳定建立可操作性(效仿日本作法)。
, 百拇医药 【谢老师寄语】
专业问题、见仁见智，难有定论。全行业在2016年前， “抠”了10年杂质，忽视了10年溶出+10年制剂，导致国产药临床有效性欠佳，最终引得各方关注，“一致性评价工作”应运而生。
从去年下半年起，业内BE试验终于无法再造假，于是整个行业开始静下心来钻研药剂、重视溶出，但由于刚刚起步，再加上部分同仁片面追求某些书本理论；同时，也未能静心阅读溶出度试验技术最新进展与应用文献，故对该试验存在很多误读与误解。笔者相信：待5~10年后，制剂人员就能切身体会到溶出度试验技术的“洗练之美”，就像有朝一日业界对杂质的幡然醒悟!
愿与各位同仁共勉!
【注】
本文是在“谢沐风：以科学的溶出度方法“迎战”一致性评价和制剂国际化(美国与日本仿制药审评模式的碰撞与融合)”一文基础上(“医药制剂国际化-公众号”推送)，精炼与浓缩而成。该公众号负责人望开鹏对本文有贡献，在此感谢!
此番更改，谢老师又添加了一些更为准确、更适合目前国内“仿制药一致性评价工作”现实情况的内容，敬请关注!, http://www.100md.com(■谢沐风)
【观点回应】
【观点1】 单纯4条溶出曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效性，多个溶出条件都匹配或许能提高BE通过率。
解读：很多同仁片面理解笔者提倡的“4条溶出曲线”理论，以为是固定的、泛泛的4条，其实不然。
这些溶出曲线：(1)可遵循日本厚生省起草的《仿制药生物等效性试验指导原则》中“如何测得原研制剂多条特征溶出曲线”内容；(2)可借鉴日本药审中心(PMDA)网站任何1个仿制药品种申报材料(即日本IF文件)中多条溶出曲线比较法测得(而非以《日本橙皮书》为准)。如此便能找到最能代表原研制剂内在优良品质呈现于外在的那几条关键性溶出曲线。
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实际研发中，只要把握住这几条曲线足矣，反之、再多也无济于事。
【观点2】 通过现行BE方案不能完全保证疗效稳定一致，因为试验只涵盖部分人群、且不要求体外溶出行为一致。
解读：是的，当BE试验受试者较为单一时(如以健康成年男性为主)，其结论就会有局限性。
正是为了弥补该局限与不足，日本药监局才在约1994年，要求企业在研发时，必须进行与原研药多条溶出曲线比对工作，并应尽可能一致。倘若不一致(只要有1条曲线)，BE试验受试者就必须采用“胃酸缺乏人群”或“该药适应症人群”，以保证任何患者服用该仿制药后生物利用度均能与原研药一致。
同时，日本药品审评中心(PMDA)针对BE试验的评估，在Cmax和AUC基础上，还增加了Tmax和T1/2两个参数，以使仿制药质量进一步提升；而我国目前仅要求前2个指标，要求依然较低，导致仿制制剂的研发未能透彻，质量依然与原研药有差距。
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【观点3】 多条件体外溶出匹配同时也生物等效，可降低两者出现临床疗效差异的风险，也是质量和疗效一致性的要义。
解读： 是的，1(溶出)+ 2(体内生物利用度)=3(仿制药品质的最高境界：对于任何患者、临床疗效均与原研药一致，获得医生和患者的广泛认可与信赖)。
【观点4】 溶出不一致，BE不一致，也有可能疗效一致。
解读：这是小概率事件。笔者建议，不要花费时间和精力去讨论。
【观点5】 对于体内不等效产品，一定可以从体外找出差异。
解读：是的，这一点极为重要!所以，“早知今日、何必当初”，做好体外溶出才是前提与根本。
【观点6】 对于高度重复的产品，要求体外溶出一致且BE通过，或许有利于提高门槛、减少重复，筛选与原研差异小的优质仿制药产品。
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解读：此种做法颇有“蛮不讲理提高门槛”之嫌疑。当原研制剂自身没有含金量时(如高溶解-高渗透的口服固体制剂)，药审中心(CDE)批准几百家仿制药也是正常合理的。比如日本药监局就批准了近200家苯磺酸氨氯地平片仿制药。
因此，政府不应为了控制仿制药家数，故意设置不必要的技术障碍。比如：完全可豁免BE试验的品种，不必强求企业浪费几百万元去实施；或是苛求杂质研究，导致企业陷入走火入魔、毫无意义的“杂质军备竞赛”等。
【观点7】 对于BCS1或3类的速释制剂，BE通过相对简单，做出多条曲线匹配理应相对容易。
解读：这就是上述提及的、没有含金量的品种。此类仿制制剂的研发可谓易如反掌；同时，此类品种也是完全可豁免BE试验的品种。
【观点8】 对于BCS2类速释制剂及多数缓控释制剂，有体内外相关性的产品，研究溶出一致利于提高BE通过的可能性。
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解读：溶出一致有利于提高BE试验成功率，这是毋庸置疑的。笔者建议：无需关注API的BCS分类和体内外相关性，那都是纯理论化的“书本知识”，实际研发中颇为虚无缥缈。
制剂人员就以按上述方法测得的参比制剂多条溶出曲线具体形状为出发点进行研发(BCS1类药物也有制成缓慢释放情形的原研药)，因为日本专家设定的那几条溶出曲线已包含体内外相关性(请不要小看日本国家层面的专家水准)，这是一种最直接、最便捷的研发思路，也是“通往罗马”最行之有效的坦途。
【观点9】 对于规避专利、更改释放机制、更换关键处方工艺的情况，需要根据药物的理化性质与药动资料，以溶出度研究作为参考，结合恰当设计的预BE推测体内外相关性，再结合溶出曲线与其他关键点做调整。
解读：这种情况应在申报材料中开宗明义地阐明：鉴于必须规避专利，故必须采用与原研制剂制剂机理不一致的制剂手段，因此体外溶出行为不应强求一致。此时，只能自行建立溶出度方法，并采用数次人体(预)BE试验验证所建立的溶出度方法是否科学有效，以及仿制药内在质量是否等同于原研药。此种情形的研发费用必然高企，这也正是美国FDA给予“强仿-仿制药”6个月市场独占期的理由。
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解读：大道至简——这才是最事半功倍、最科学合理、最具可操作性的“仿制药研发顶层设计路线图”。企业做药不是搞科研、做技术也不是做艺术；任何技术的掌握与运用都要有其实用性与客观性，切忌花拳绣腿、纸上谈兵!
【进一步答疑】
Q：BCS分类与漏槽条件的运用价值？
解读：日本在约20年前就已摒弃BCS分类和漏槽条件，因日本官方专家早就洞悉，API的渗透性和漏槽条件在仿制制剂研发进程的溶出度试验中没有任何实际应用价值。
【渗透性】 我们从FDA颁布的《BE试验豁免指导原则》便可知晓“渗透性已无所谓”，仅需关注难溶性，即只要解决了溶出，渗透性根本无需考虑(尤其是分子量500以下的药物)。
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这一观点在美国FDA1997年颁布的《口服速释制剂体外溶出度试验指导原则》中有清晰阐述：药物进入血液循环有以下三因素决定：1)主成分从药片中释放出来(决定性)；2)主成分在生理环境下的释放与溶解(决定性)；3)主成分在胃肠道的渗透性(非决定性)。
由此可知，药物在体内的血药浓度变化与主成分的溶出速率密切相关，所以体外溶出度试验可很大程度上模拟与预测药物在体内的吸收行为。但前提是：所建立的溶出度试验条件一定要有针对性和区分力。若试验条件有误(如欧美国家公开的很多溶出度试验条件)，就会使仿制制剂研发误入歧途，其后的BE试验也极有可能失败。
所以，日本在1998年就已经分为5大类药物：难溶性药物制剂、肠溶制剂、缓控释制剂、pH值依赖型制剂、治疗窗狭窄药物制剂，并在《指导原则》中分门别类地制定了如何循序渐进测得这些类原研制剂多条特征溶出曲线的方法。
【漏槽条件】按照该条件去推导确立的溶出度试验参数肯定不具区分力，采用该实验参数去剖析原研制剂就会得到非正确的溶出曲线，导致仿制制剂研发浅尝辄止。
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Q：FDA对溶出曲线对比的要求与日本要求溶出行为一致有所不同；美国ANDA研发中，在开展生物等效性(BE)研究之前，不是必须要完成多条溶出曲线比较，申报时也许会包含多条溶出曲线对比，但并不要求f2必须大于50。
解读：FDA确实不强求研究体外溶出行为，即便研究也不强求一致，只要体内生物利用度一致即可。但是，为提高BE试验成功率，溶出又是一条必由之路!这是众人皆知的准绳，特别是对于我国目前如火如荼开展的仿制药质量与疗效一致性评价工作，在时间紧、任务重的形势下，任何一家公司都不应贸然采用代价不菲、费时费力的人体体内试验去验证某些理论和进行处方开发。日本药监局苛求溶出行为一致性，不仅有尽可能提高临床疗效一致性的目的，还有为市场监管、品质抽查提供技术支撑的初衷。
Q：目前，有实测某些日本原研药溶出曲线与《橙皮书》收载的溶出曲线不一致案例，这是为何？
解读：按照《日本溶出曲线一致性比较法》，其实两者的体外溶出行为依然是一致的，只是肉眼看、有些不一致。即使真的不一致，也很正常，此时应以实测样品数据为准，因为《橙皮书》中的测定可能已是多年前的了，这些年参比制剂也在不断完善中。同时，患者服用的是现在的药物，而非多年前被测定的参比制剂。
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解读：这就是笔者一再强调的“溶出是BE试验充分非必要条件”，即允许体外溶出行为不一致，只要体内生物利用度一致即可。在《日本橙皮书》截至目前收载的700+品种中，就有约35个品种有2套溶出曲线(1套原研制剂曲线、1套“特立独行”的仿制制剂曲线)，这充分说明“殊途同归”的个案还是存在的，政府也是允许的。
Q：我国一致性评价中，BE一致，也要求体外四条溶出曲线一致，这个说法有没有具体的方针落地？
A：这一点，很多同仁们对CFDA有误解，以为体外也必须一致。准确的要求是：只要体内生物利用度一致即可，体外溶出行为可与原研药不一致，但此时需建立自我产品的特有4条溶出曲线，以强化生产工艺，为企业自我和未来国家开展市场抽查时确保产品质量均一稳定建立可操作性(效仿日本作法)。
, 百拇医药 【谢老师寄语】
专业问题、见仁见智，难有定论。全行业在2016年前， “抠”了10年杂质，忽视了10年溶出+10年制剂，导致国产药临床有效性欠佳，最终引得各方关注，“一致性评价工作”应运而生。
从去年下半年起，业内BE试验终于无法再造假，于是整个行业开始静下心来钻研药剂、重视溶出，但由于刚刚起步，再加上部分同仁片面追求某些书本理论；同时，也未能静心阅读溶出度试验技术最新进展与应用文献，故对该试验存在很多误读与误解。笔者相信：待5~10年后，制剂人员就能切身体会到溶出度试验技术的“洗练之美”，就像有朝一日业界对杂质的幡然醒悟!
愿与各位同仁共勉!
【注】
本文是在“谢沐风：以科学的溶出度方法“迎战”一致性评价和制剂国际化(美国与日本仿制药审评模式的碰撞与融合)”一文基础上(“医药制剂国际化-公众号”推送)，精炼与浓缩而成。该公众号负责人望开鹏对本文有贡献，在此感谢!
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