谁才是真正的药神
![](http://news.sciencenet.cn/upload/news/images/2018/7/2018713522135800.jpg)
格列卫的印度仿制药
■张磊
国产电影《我不是药神》在正式上映前,就已借着点映先火了一波。这两天正式进入院线,更是刷爆了朋友圈。“笑着走进电影院,哭着走出去”,是许多人的真实写照。
成就多个传奇
其实早在几年前,电影的原型人物——陆勇,就以“印度抗癌药代购第一人”“药侠”等称号火过一波了。不过,电影的内容已经改编过,与原型陆勇出入颇多。
, 百拇医药
无论是艺术还是现实,始终都离不开格列卫这种药物。而它的定价,则是一切恩怨的源头。那格列卫究竟值不值这个价?了解这一药物的研发过程,或许能帮助我们了解靶向药物高价的原因。而这种药物本身就是一个传奇。患了慢性粒细胞白血病,唯一的选择只有骨髓移植。在找到合适配型之前,病人只能靠其他手段来维持生命。
直到格列卫的出现,才改变了患者的命运。它成功地将慢粒白血病变成了一种像糖尿病或高血压的慢性病,只需规范服药即可控制病情,效果甚至比骨髓移植更好。这也使原来的30%的幸存率一下子提升到了近90%。
除了药效神奇,制药的整个历程也堪称典范。
作为首个上市的分子靶向治疗药物,它率先开创了肿瘤分子靶向治疗的时代。从摸清慢性粒性细胞白血病,到药物的研制成功,耗时近半个世纪之久。
而在孕育格列卫的过程中,更是造就了两个“世界第一”:五位美国院士,五位拉斯克奖(美国生物医药最高奖)。
, 百拇医药
费城染色体发现始末
上个世纪五六十年代,“病毒引起癌症”是医学界的主流观点。不过当时,随着DNA双螺旋模型提出,遗传学也迎来了生机。
虽有些离经叛道,但诺威和亨格福德两位学者,还是想在慢粒白血病细胞中寻找遗传物质的变化。
果然利用改进的技术,他们竟发现了患者普遍存在着22号染色体变短的现象。而这也是世界上首次在肿瘤细胞中发现染色体变异。因这一现象是在费城首次被发现,两位发现者也称其为“费城染色体”。
虽然这次实验已经将“癌症的病因”向遗传物质的变异上靠拢,但科学家始终没搞清楚,费城染色体为什么会变短。
现在我们知道,癌细胞一般是来自正常细胞基因突变或染色体异常。
, 百拇医药
但那时,全世界铆足劲儿找了近十年,都没找到第二种癌症存在染色体异常。所以大家只好暂且认为费城染色体是个特例,也倾向将遗传异常当成结果,而不是原因。最后,费城染色体在那个年代的临床价值,只能屈身于疾病诊断的指标。
工欲善其事,必先利其器。直到新染色体带型分析技术的出现,使分辨率极大提高,这项研究才有了新突破。
1972年,借助新技术芝加哥大学的遗传学家珍妮特·罗利,才能揪出慢粒白血病的真凶。原来,费城染色体并非因缺失而变短,而是22号染色体与9号染色体间发生了交换。
因22号染色体移出的片段较大,所以也造成了长度的明显缩短。在这之前,罗利已在显微镜下不知疲倦地找了十年之久,却仍一无所获。除此之外,罗利还进一步在白血病中找出更多类型的染色体异味。这些突破才让科学界首次知道,染色体异常是引发癌症的一个重要原因。
几年后,科学家发现的关键基因点更是个天大的好消息。正常情况下,人类9号染色体上的基因ABL是不会致癌的。但当染色体易位发生时,ABL就会与22号染色体上的基因BCR融合成一个新基因BCR-ABL。
, 百拇医药
这个融合基因会导致ABL所拥有的酪氨酸蛋白激酶过度活化,从而引起细胞失控性增殖。这种增殖会导致过量的未成熟白细胞产生和积累,而这正是慢粒白血病的标志。正常人每立方毫米血液含有约4000至10000个白细胞,但慢粒白血病患者则是正常量的10至25倍。
至此,费城染色体导致慢粒白血病的作用机制已基本阐明,总共花了二十多年时间。
几代人的坚持与努力
按照理论来说,只需要找到药物选择性地抑制ABL酪氨酸蛋白激酶的异常,病人可能就有救了。那么此刻,药品的诞生应该指日可待了吧?但前路可能还很漫长。
1986年,Ciba-Geigy制药公司的尼古拉斯·莱登,便领导小组找到了化合物STI571,又名伊马替尼。
传统意义上,癌症治疗是通过强力药物对集体实施的无差别轰炸,健康细胞和癌细胞一起灭杀,也称“细胞毒性药物治疗”。靶向治疗的概念则不同,有针对性地打击癌症,且不会产生严重的附带损伤。而伊马替尼,则可以选择性地抑制ABL酶活性,对慢粒白血病拥有巨大的价值。
, http://www.100md.com
结果却是,Ciba-Geigy制药对此缺乏兴趣。原因在于,慢粒白血病其实是一种较为罕见的疾病,属四大成人白血病中的一种。
在美国,每年得病的人数约为5000人,仅占所有癌症的0.3%。可以见得这种药物的市场潜力也很低,盈利空间极窄。当然,这还是在药物开发成功的前提下。
一般情况下,研发一个新药基本属于九死一生(成功率只有9%)的状态。周期长,不确定因素又太多,失败几率极高,都是需要考量的因素。
不过,总有人不想放弃。美国俄勒冈健康和卫生大学的肿瘤学家布莱恩·德鲁克一直以来,就有个目标:“找到一家公司,该公司有这种BCR-ABL抑制剂,并将其带去临床。”
于是1993年,德鲁克和莱登这两位富有激情的青年,便一拍即合,成立合作小组。莱登提供抑制剂,德鲁克提供BCR-ABL白血病模型,冗长的实验过程就这样开始了。
, http://www.100md.com
而为了检测伊马替尼效果,加州大学洛杉矶分校的肿瘤学家查尔斯·索耶也加入了临床前测试团队。
只是,Ciba-Geigy制药仍然觉得市场太小,拒绝了开展进一步的临床试验。转机发生在1997年,Ciba-Geigy和其他公司合并,成立了诺华公司。
在德鲁克的游说下,诺华高层才同意在1998年6月启动了Ⅰ期临床试验。副作用极小,且临床效果极佳,让所有人既意外又高兴。
2001年,在临床试验不足3年的情况下,美国FDA就为伊马替尼开通了“绿色通道”,成为直接获批的临床一线新药。之后诺华公司正式销售伊马替尼,商品正式命名为格列卫。
从费城染色体的偶尔发现,到格列卫正式诞生,风风雨雨已过去了近半个世纪。为表彰费城染色体的发现和机制阐明,诺威和罗利分享了1998年的拉斯克医学奖(亨德福特早逝与此奖无缘)。
, http://www.100md.com
而在格列卫筛选、验证和临床上作出卓越贡献的三位科学家莱登、德鲁克和索耶,分享了2009年的拉斯克医学奖。
可以看出,格列卫的成功背后,凝聚着几代科学家的共同坚持与智慧。
癌症治疗的特例
当然,如果没有资本在背后支撑,整个流程也不可能顺利完成。从1997年至2011年,诺华的总研发花费就达836亿美元。其中只有21种新药获批,平均每个新药花费为40亿美元。
2016年,诺华的总销售额为485亿美元,净利润为66.98亿美元。低吗?不低。高吗?也不高。换算下来只够研发一款半的新药,销量如何还未知。
投入巨额的成本,能换来的成功率依然像买彩票一样冒险。找到像格列卫这种药,几乎就像中了头彩。
, 百拇医药
此外,一个新药成功上市,其专利期一般只有10年。过了专利期,这药就不再是你的了,所有药厂都能仿制。如果赚不回本、撑不过去破产都是常有的事。1996年,Ciba-Geigy与其他公司合并成立诺华公司,正是为了应对仿制药的崛起。
研发公司冒大风险、斥巨资研发药品,药品价格自然高得离谱。仿制药确实解决了部分人眼前的问题,但也可能造成了研发公司利益的损失。
利润是新药研发最强的驱动力。如果研发公司无法获益,谁愿意吃力不讨好地开发新药?最终受损的可能仍是患者。对于癌症来说,有时候有钱都未必能够续命,大部分中晚期患者仍缺乏有效的治疗措施。无药可医,同样也是一个血淋淋的现实。相对其他癌病,电影中的慢性粒细胞白血病,或许已是一种幸运。从某种程度上来说,格列卫已是癌症治疗中的特例。
它之所以能成功,除了科学家的努力,还在于慢性粒细胞的特殊。它只由染色体易位相关的单一异常蛋白引起,所以科学家能够将所有的精力集中在单一的目标上。
然而现实中,一般癌症都由大量复杂的遗传或环境因素引起,因此也具有许多个靶点,想要复制格列卫的成功并不容易。
而且同样,只要研发关键节点缺一环,都有可能导致这种救命药消失或是推迟送到患者手上。
其实,这部国产电影起初定的片名为《印度药神》。而在正式上映时却改成了《我不是药神》,给电影基调多加了几分悲怆。到底谁才是真正的药神?是研发新药的诺华,是“穷人福音”仿制药公司,还是“劫富济贫”的陆勇?可能都不是,也可能都是。, 百拇医药