替尼家族，精准打击癌细胞
慢性粒细胞性白血病是白血病的一种，一般分为慢性期、加速期与急变期。慢性期的表现不够明确，加速期时普通的治疗药物已经收效甚微，到急变期时，患者很快死亡。其常规治疗手段为骨髓移植或干扰素冲击治疗，但许多患者对于干扰素的治疗效果并不明显。靶向药物诞生之前，加速期与急变期的患者没有很有效的常规治疗方案。
随着细胞遗传学的兴起，科学家们才意识到，染色体也许和癌症有关联。19世纪60年代，美国费城宾夕法尼亚州大学的彼得·诺维尔教授及其研究团队发现，慢性骨髓性白血病患者的细胞中第22号染色体明显短一些，因此认为癌症的发生可能与染色体突变有关。为了纪念这一重大发现，人们将异常的22号染色体命名为“费城染色体”。
到了1973年，研究者们发现费城染色体之所以较短，是由于9号染色体与22号染色体之间发生了部分交换。又过了10年，研究人员终于发现9号染色体与22号染色体之间存在交叉错位，使得9号染色体上的Abl基因与22号染色体上的BCR基因连接到了一起，形成了BCR-Abl融合基因，该融合基因会编码一种蛋白激酶，并最终导致细胞恶性增生，形成肿瘤。动物实验也表明BCR-Abl的融合会导致小鼠出现白血病的症状。
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明白了致病原理，下一步就是研发药物。从上世纪80年代起，科学家们就启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目，最终发现了2-苯氨基嘧啶的衍生物可以抑制BCR-Abl，这成为后续研究的基石。数十年间，科学家进行了成千上万次的化学结构修饰，经过大量研究最终得到了“替尼”家族的大哥大——伊马替尼(Imatinib)。动物试验表明，伊马替尼对白血病有很好的治疗作用。1998年伊马替尼进入临床试验，结果显示，与传统的治疗方法相比较，伊马替尼将确诊患者5年生存率从30%提高到了89%，可谓疗效显著。在美国食品和药品管理局的加速批准下，伊马替尼于2001年上市，其商品名叫“格列卫”。
治疗癌症时，人们都希望药物仅杀死癌细胞，对人体的正常细胞则没有很大的损伤。伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，可以选择性对BCR-Abl阳性的细胞进行攻击，而BCR-Abl一般只存在于癌症细胞中，伊马替尼可以选择性的作用于癌细胞而发挥靶向治疗作用，因此被称为“靶向药物”。不过，靶向药物也存在着一些缺点，如耐药性、毒副作用、价格昂贵、特异性高等问题，并非完美无缺的“神药”。临床上应根据患者实际情况慎重选用。尽管如此，靶向药仍是现代医学史抗肿瘤治疗的一大飞跃，让患者的5年生存率大幅提高。
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伊马替尼的研发成功不但让慢性粒细胞性白血病患者看到了生的希望，也打开了其他靶向治疗药物研发的蓬勃局面，从而使癌症的治疗有了更加精确的制导武器。在伊马替尼的基础上，“替尼”家族良性发展，十余年间全球已有20余种替尼类靶向药物问世获批。在我国，上市的替尼类靶向药物有10多种，如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等，不同药物对抗不同肿瘤细胞，并存在着耐药性与耐受性的区别，这其中，阿帕替尼是我国自主研发的品种。
从“费城染色体”的发现到伊马替尼的最终上市，历时40多年。新药研发并非易事，不可能一蹴而就，需要大量的人力、物力、财力，这也导致了药物的价格很高，如果完全自费，一般家庭是无法承受的。不过，这一局面正在改观。2017年2月，伊马替尼进入我国的国家基本医保目录，报销比例高达80%；价格相对较低的国产品牌也成为患者的一个临床选择。此外，出于民生角度的考虑，从2018年5月起，我国政府对进口抗癌药物实行零关税政策，这也有助于降低药价、减少癌症患者的费用支出。▲, http://www.100md.com(上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任 石浩强)
随着细胞遗传学的兴起，科学家们才意识到，染色体也许和癌症有关联。19世纪60年代，美国费城宾夕法尼亚州大学的彼得·诺维尔教授及其研究团队发现，慢性骨髓性白血病患者的细胞中第22号染色体明显短一些，因此认为癌症的发生可能与染色体突变有关。为了纪念这一重大发现，人们将异常的22号染色体命名为“费城染色体”。
到了1973年，研究者们发现费城染色体之所以较短，是由于9号染色体与22号染色体之间发生了部分交换。又过了10年，研究人员终于发现9号染色体与22号染色体之间存在交叉错位，使得9号染色体上的Abl基因与22号染色体上的BCR基因连接到了一起，形成了BCR-Abl融合基因，该融合基因会编码一种蛋白激酶，并最终导致细胞恶性增生，形成肿瘤。动物实验也表明BCR-Abl的融合会导致小鼠出现白血病的症状。
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明白了致病原理，下一步就是研发药物。从上世纪80年代起，科学家们就启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目，最终发现了2-苯氨基嘧啶的衍生物可以抑制BCR-Abl，这成为后续研究的基石。数十年间，科学家进行了成千上万次的化学结构修饰，经过大量研究最终得到了“替尼”家族的大哥大——伊马替尼(Imatinib)。动物试验表明，伊马替尼对白血病有很好的治疗作用。1998年伊马替尼进入临床试验，结果显示，与传统的治疗方法相比较，伊马替尼将确诊患者5年生存率从30%提高到了89%，可谓疗效显著。在美国食品和药品管理局的加速批准下，伊马替尼于2001年上市，其商品名叫“格列卫”。
治疗癌症时，人们都希望药物仅杀死癌细胞，对人体的正常细胞则没有很大的损伤。伊马替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，可以选择性对BCR-Abl阳性的细胞进行攻击，而BCR-Abl一般只存在于癌症细胞中，伊马替尼可以选择性的作用于癌细胞而发挥靶向治疗作用，因此被称为“靶向药物”。不过，靶向药物也存在着一些缺点，如耐药性、毒副作用、价格昂贵、特异性高等问题，并非完美无缺的“神药”。临床上应根据患者实际情况慎重选用。尽管如此，靶向药仍是现代医学史抗肿瘤治疗的一大飞跃，让患者的5年生存率大幅提高。
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伊马替尼的研发成功不但让慢性粒细胞性白血病患者看到了生的希望，也打开了其他靶向治疗药物研发的蓬勃局面，从而使癌症的治疗有了更加精确的制导武器。在伊马替尼的基础上，“替尼”家族良性发展，十余年间全球已有20余种替尼类靶向药物问世获批。在我国，上市的替尼类靶向药物有10多种，如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等，不同药物对抗不同肿瘤细胞，并存在着耐药性与耐受性的区别，这其中，阿帕替尼是我国自主研发的品种。
从“费城染色体”的发现到伊马替尼的最终上市，历时40多年。新药研发并非易事，不可能一蹴而就，需要大量的人力、物力、财力，这也导致了药物的价格很高，如果完全自费，一般家庭是无法承受的。不过，这一局面正在改观。2017年2月，伊马替尼进入我国的国家基本医保目录，报销比例高达80%；价格相对较低的国产品牌也成为患者的一个临床选择。此外，出于民生角度的考虑，从2018年5月起，我国政府对进口抗癌药物实行零关税政策，这也有助于降低药价、减少癌症患者的费用支出。▲, http://www.100md.com(上海交通大学医学院附属瑞金医院药剂科副主任 石浩强)