嗜铬细胞瘤围手术期管理（上）
嗜铬细胞瘤
围手术期管理(上)
□赵玉洲 马鹏飞 文/图
嗜铬细胞瘤是较为常见的腹膜后肿瘤之一，因为位置特殊，尤其是功能性嗜铬细胞瘤往往合并内分泌及血流动力学异常，在手术过程中易导致患者血压剧烈波动而引发生命危险。
如何规范地全面进行嗜铬细胞瘤患者的围手术期管理，是一个值得探讨的问题。
术前诊断
嗜铬细胞瘤是起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤。患者发病高峰为20～50岁。嗜铬细胞瘤在高血压病患者中的发生率为0.2%~0.6%；位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性；肾上腺外的肿瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁，10%可能是恶性的。
大多数嗜铬细胞瘤可分泌儿茶酚胺类物质，导致一系列相关的临床症状。典型的临床三联征为发作性头痛、大汗及心悸。
高血压为本病典型临床表现之一，可有不同的表现形式。
一、阵发性高血压约占1/3
可因情绪激动、体位改变、体力劳动、吸烟、触压瘤体、麻醉等各种原因所诱发，也可以没有明显的诱因。发作时，患者血压急骤升高，收缩压经常>220毫米汞柱(1毫米汞柱=133.322帕)，舒张压也会相应升高。
发作持续时间长短不等，为数秒至数分钟，患者甚至会出现腹部紧迫感和心前区疼痛，出现大汗淋漓、恶心、呕吐、视物模糊、复视等症状；症状开始缓解时可出现迷走神经兴奋症状，如皮肤潮红、全身发热感、流涎、瞳孔缩小、尿量增多等；发作后患者会感觉乏力、困倦。
开始时，数周至数月发作1次；以后间歇期缩短，发作渐重，可每日发作数十次。
二、持续性高血压约占2/3
患者可有阵发加重症状，也可出现直立性低血压症状。
患者服用一般降压药无效，服用儿茶酚胺释放药物，如利血平、降压灵、胍乙啶、甲基多巴等，可以出现反常反应，血压反而升高。
部分患者出现急进性高血压，伴有急剧进展的心、肾、脑损害和急性心肌梗死，也可能出现高血压危象。
三、低血压、休克
患者会突然出现低血压、休克症状，也有可能这些症状与高血压症状交替发生。
辅助检查
一、尿香草基杏仁酸(VMA)测定
对于持续性高血压型和每日频发的阵发性高血压型患者，可测24小时尿排出量。正常人应低于5.8毫克/24小时，高于9.1毫克/24小时为可疑，检查结果2次以上高于8.2毫克/24小时则有诊断意义。
二、儿茶酚胺及其代谢物测定
首选24小时尿甲氧基肾上腺素类物质(MNS)或血浆游离MNS测定；其次为血或尿儿茶酚胺测定肾上腺素和去甲肾上腺素水平。
进行以上各项检查时必须停用一切影响儿茶酚胺类的药物，以免影响测定的可靠性。
三、诱发试验
对观察期间无发作者可进行诱发试验，血压过高者禁用。检查前必须停用降压药和镇静剂7~10天。
方法：患者平卧安静休息，静脉注射组织胺0.025~0.05毫克或胰高血糖素0.5~1毫克，测血压1次/30秒，5分钟后测血压1次/分钟。血压升高>45/20毫米汞柱为阳性。
四、酚妥拉明试验
准备情况和诱发试验一样，适用于血压>180/106毫米汞柱者，将酚妥拉明5毫克稀释于生理盐水10~20毫升内，缓慢静脉注射，30秒测血压1次，5分钟后每分钟测血压1次。
如果患者的血压下降不明显，可以加快注射速度。血压下降>36/25毫米汞柱者为阳性。
相关影像学检查
一、B超
可以检出肾上腺内直径>2厘米的肿瘤，一般瘤体有包膜，边缘回声增强，内部为低回声均质。
如果肿瘤较大，生长快时内部有出血、坏死或囊性变，则超声表现为无回声区。
但是，B超对于过小或肾上腺外一些特殊部位的肿瘤(如颈部、胸腔内肿瘤等)不能显示。
二、CT
嗜铬细胞瘤在CT上多表现为类圆形肿块，密度不均匀，出血区或钙化灶呈高密度；增强扫描时肿瘤实质明显强化，而坏死区无或略有强化(如下图①)。
CT诊断肾上腺内嗜铬细胞瘤的敏感性达到93%~100%，但特异性不高，只有70%。对于肾上腺外嗜铬细胞瘤，如果腹腔内小而分散的肿瘤不易与肠腔的断面相区分，因此有可能漏诊。
三、MRI(磁共振)
在MRI的T1加权像实性肿瘤强度类似肝实质，T2加权像信号较高。坏死、囊变区在T1像呈低信号，在T2像为高信号(如下图②、③)。
MRI诊断嗜铬细胞瘤的敏感性及特异性与CT相似，但其是三维成像，有利于观察肿瘤与周围器官与血管的解剖关系。
术前准备
嗜铬细胞瘤手术，术前准备的主要任务是控制血压和扩容。
一、药物控制
1.α受体拮抗剂。
术前可选择非选择性和选择性α受体拮抗剂进行血压控制。
它们在使用中各有优劣，选择性α受体拮抗剂有更少的不良反应，且α受体拮抗作用持续时间短，在术后第1天就可被逆转，因此患者术后低血压发生率更低。常用药物：哌唑嗪。
非选择性α受体拮抗剂在围手术期血压控制，尤其是术中高血压控制方面略有优势，术中血流动力学更加稳定。常用药物：酚苄明。
首选药物为酚苄明，该药为不可逆的、长效、非特异性α-肾上腺素能受体阻滞剂。初始剂量为10毫克/次，一两次/天；随后根据需要，可每两三日增加10~20毫克/天，最终剂量通常在20毫克/天~100毫克/天。
2.β受体拮抗剂。
在患者的血压得到控制之后，推荐用于伴有心动过速、控制稳定的儿茶酚胺心肌病或有心肌缺血病史的患者。
在α-肾上腺素能受体未被完全抑制的情况下给予β-肾上腺素能受体阻滞剂，可导致患者血压进一步升高，诱发急性肺水肿和左心衰竭，故推荐使用α-肾上腺素能受体阻滞剂三四天后再开始使用β-肾上腺素能受体阻滞剂。药物使用推荐短效、小剂量起始，如普萘洛尔10毫克，每天3次，逐渐增加剂量至目标心率。
3.钙通道拮抗剂。
单独使用此类药物不能预防嗜铬细胞瘤患者所有可能的血流动力学变化，故其多作为α联合β-肾上腺素能受体阻滞的补充方案，或用于不耐受肾上腺素能受体阻滞副作用的患者。应优先选用缓释、控释、长效制剂钙通道阻滞剂，如硝苯地平、氨氯地平。
4.儿茶酚胺合成抑制剂。
甲基酪氨酸作为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，其主要作用机制是抑制儿茶酚胺合成。甲基酪氨酸可作为α联合β-肾上腺素能受体阻滞方案的辅助用药，用于预计手术切除困难或计划进行破坏性治疗(如转移瘤的射频消融)的患者。
该药应该在术前两三日开始使用，起始剂量为250毫克，每日4次，以后逐渐加量，最大剂量为4克/天。长期使用该药可导致患者失去运动能力，出现精神神经症状、尿路结石症和锥体外束征，故应避免同时使用吩噻嗪或氟哌啶醇等可导致锥体外系反应的药物。对于使用每日剂量超过2克的患者，建议其摄入大量液体以防止结晶尿形成。
需要注意的是，并非所有的嗜铬细胞瘤患者都需要使用降压药物。对于分泌多巴胺为主、血压正常或者“静默型”嗜铬细胞瘤患者，术前是否常规使用降压药物仍未定论。
二、液体治疗
有助于减轻α-受体拮抗剂相关的直立性低血压，恢复血管内容量。患者在α-受体拮抗剂使用后可进行正常或高盐(>5克/天)饮食，同时鼓励患者多饮水。口服酚卞明后开始进行静脉补充晶体液或人工胶体液，总量为1500~2000毫升/天，建议补液以平衡盐溶液为主，或晶胶比2∶1补液。在合并心功能不全时，暂不推荐给予患者容量过负荷治疗。
需要注意的是，术前药物准备时间存在个体差异，一般为2~4周。对于控制较好者，临床准备时间可以缩短为7~10天；对于较难控制的高血压并伴有严重并发症的患者，应根据患者病情相应延长术前准备时间。
三、注意药物禁忌
一些药物可以促进儿茶酚胺的突然释放或者抑制代谢，这些药物在围手术期应该谨慎使用。
减肥药物如芬特明、苯二甲吗啉、甲基苯丙胺等作为拟交感胺可以与肾上腺素能受体直接结合；一些减轻鼻塞的喷剂，往往含有麻黄碱、伪麻黄碱等，可以促进突触末梢儿茶酚胺的释放；三环类抗抑郁药抑制神经末梢去甲肾上腺素的重摄取；单胺氧化酶抑制剂是儿茶酚胺的主要灭活酶抑制剂，可使儿茶酚胺的代谢减慢；多巴胺受体拮抗剂，如常用的止吐药甲氧氯普胺，能够促进儿茶酚胺的释放……以上药物应用于嗜铬细胞瘤患者时应该谨慎。
围手术期管理(上)
□赵玉洲 马鹏飞 文/图
嗜铬细胞瘤是较为常见的腹膜后肿瘤之一，因为位置特殊，尤其是功能性嗜铬细胞瘤往往合并内分泌及血流动力学异常，在手术过程中易导致患者血压剧烈波动而引发生命危险。
如何规范地全面进行嗜铬细胞瘤患者的围手术期管理，是一个值得探讨的问题。
术前诊断
嗜铬细胞瘤是起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤。患者发病高峰为20～50岁。嗜铬细胞瘤在高血压病患者中的发生率为0.2%~0.6%；位于肾上腺者占80%～90%，且多为一侧性；肾上腺外的肿瘤主要位于腹膜外、腹主动脉旁，10%可能是恶性的。
大多数嗜铬细胞瘤可分泌儿茶酚胺类物质，导致一系列相关的临床症状。典型的临床三联征为发作性头痛、大汗及心悸。
高血压为本病典型临床表现之一，可有不同的表现形式。
一、阵发性高血压约占1/3
可因情绪激动、体位改变、体力劳动、吸烟、触压瘤体、麻醉等各种原因所诱发，也可以没有明显的诱因。发作时，患者血压急骤升高，收缩压经常>220毫米汞柱(1毫米汞柱=133.322帕)，舒张压也会相应升高。
发作持续时间长短不等，为数秒至数分钟，患者甚至会出现腹部紧迫感和心前区疼痛，出现大汗淋漓、恶心、呕吐、视物模糊、复视等症状；症状开始缓解时可出现迷走神经兴奋症状，如皮肤潮红、全身发热感、流涎、瞳孔缩小、尿量增多等；发作后患者会感觉乏力、困倦。
开始时，数周至数月发作1次；以后间歇期缩短，发作渐重，可每日发作数十次。
二、持续性高血压约占2/3
患者可有阵发加重症状，也可出现直立性低血压症状。
患者服用一般降压药无效，服用儿茶酚胺释放药物，如利血平、降压灵、胍乙啶、甲基多巴等，可以出现反常反应，血压反而升高。
部分患者出现急进性高血压，伴有急剧进展的心、肾、脑损害和急性心肌梗死，也可能出现高血压危象。
三、低血压、休克
患者会突然出现低血压、休克症状，也有可能这些症状与高血压症状交替发生。
辅助检查
一、尿香草基杏仁酸(VMA)测定
对于持续性高血压型和每日频发的阵发性高血压型患者，可测24小时尿排出量。正常人应低于5.8毫克/24小时，高于9.1毫克/24小时为可疑，检查结果2次以上高于8.2毫克/24小时则有诊断意义。
二、儿茶酚胺及其代谢物测定
首选24小时尿甲氧基肾上腺素类物质(MNS)或血浆游离MNS测定；其次为血或尿儿茶酚胺测定肾上腺素和去甲肾上腺素水平。
进行以上各项检查时必须停用一切影响儿茶酚胺类的药物，以免影响测定的可靠性。
三、诱发试验
对观察期间无发作者可进行诱发试验，血压过高者禁用。检查前必须停用降压药和镇静剂7~10天。
方法：患者平卧安静休息，静脉注射组织胺0.025~0.05毫克或胰高血糖素0.5~1毫克，测血压1次/30秒，5分钟后测血压1次/分钟。血压升高>45/20毫米汞柱为阳性。
四、酚妥拉明试验
准备情况和诱发试验一样，适用于血压>180/106毫米汞柱者，将酚妥拉明5毫克稀释于生理盐水10~20毫升内，缓慢静脉注射，30秒测血压1次，5分钟后每分钟测血压1次。
如果患者的血压下降不明显，可以加快注射速度。血压下降>36/25毫米汞柱者为阳性。
相关影像学检查
一、B超
可以检出肾上腺内直径>2厘米的肿瘤，一般瘤体有包膜，边缘回声增强，内部为低回声均质。
如果肿瘤较大，生长快时内部有出血、坏死或囊性变，则超声表现为无回声区。
但是，B超对于过小或肾上腺外一些特殊部位的肿瘤(如颈部、胸腔内肿瘤等)不能显示。
二、CT
嗜铬细胞瘤在CT上多表现为类圆形肿块，密度不均匀，出血区或钙化灶呈高密度；增强扫描时肿瘤实质明显强化，而坏死区无或略有强化(如下图①)。
CT诊断肾上腺内嗜铬细胞瘤的敏感性达到93%~100%，但特异性不高，只有70%。对于肾上腺外嗜铬细胞瘤，如果腹腔内小而分散的肿瘤不易与肠腔的断面相区分，因此有可能漏诊。
三、MRI(磁共振)
在MRI的T1加权像实性肿瘤强度类似肝实质，T2加权像信号较高。坏死、囊变区在T1像呈低信号，在T2像为高信号(如下图②、③)。
MRI诊断嗜铬细胞瘤的敏感性及特异性与CT相似，但其是三维成像，有利于观察肿瘤与周围器官与血管的解剖关系。
术前准备
嗜铬细胞瘤手术，术前准备的主要任务是控制血压和扩容。
一、药物控制
1.α受体拮抗剂。
术前可选择非选择性和选择性α受体拮抗剂进行血压控制。
它们在使用中各有优劣，选择性α受体拮抗剂有更少的不良反应，且α受体拮抗作用持续时间短，在术后第1天就可被逆转，因此患者术后低血压发生率更低。常用药物：哌唑嗪。
非选择性α受体拮抗剂在围手术期血压控制，尤其是术中高血压控制方面略有优势，术中血流动力学更加稳定。常用药物：酚苄明。
首选药物为酚苄明，该药为不可逆的、长效、非特异性α-肾上腺素能受体阻滞剂。初始剂量为10毫克/次，一两次/天；随后根据需要，可每两三日增加10~20毫克/天，最终剂量通常在20毫克/天~100毫克/天。
2.β受体拮抗剂。
在患者的血压得到控制之后，推荐用于伴有心动过速、控制稳定的儿茶酚胺心肌病或有心肌缺血病史的患者。
在α-肾上腺素能受体未被完全抑制的情况下给予β-肾上腺素能受体阻滞剂，可导致患者血压进一步升高，诱发急性肺水肿和左心衰竭，故推荐使用α-肾上腺素能受体阻滞剂三四天后再开始使用β-肾上腺素能受体阻滞剂。药物使用推荐短效、小剂量起始，如普萘洛尔10毫克，每天3次，逐渐增加剂量至目标心率。
3.钙通道拮抗剂。
单独使用此类药物不能预防嗜铬细胞瘤患者所有可能的血流动力学变化，故其多作为α联合β-肾上腺素能受体阻滞的补充方案，或用于不耐受肾上腺素能受体阻滞副作用的患者。应优先选用缓释、控释、长效制剂钙通道阻滞剂，如硝苯地平、氨氯地平。
4.儿茶酚胺合成抑制剂。
甲基酪氨酸作为酪氨酸羟化酶的竞争性抑制剂，其主要作用机制是抑制儿茶酚胺合成。甲基酪氨酸可作为α联合β-肾上腺素能受体阻滞方案的辅助用药，用于预计手术切除困难或计划进行破坏性治疗(如转移瘤的射频消融)的患者。
该药应该在术前两三日开始使用，起始剂量为250毫克，每日4次，以后逐渐加量，最大剂量为4克/天。长期使用该药可导致患者失去运动能力，出现精神神经症状、尿路结石症和锥体外束征，故应避免同时使用吩噻嗪或氟哌啶醇等可导致锥体外系反应的药物。对于使用每日剂量超过2克的患者，建议其摄入大量液体以防止结晶尿形成。
需要注意的是，并非所有的嗜铬细胞瘤患者都需要使用降压药物。对于分泌多巴胺为主、血压正常或者“静默型”嗜铬细胞瘤患者，术前是否常规使用降压药物仍未定论。
二、液体治疗
有助于减轻α-受体拮抗剂相关的直立性低血压，恢复血管内容量。患者在α-受体拮抗剂使用后可进行正常或高盐(>5克/天)饮食，同时鼓励患者多饮水。口服酚卞明后开始进行静脉补充晶体液或人工胶体液，总量为1500~2000毫升/天，建议补液以平衡盐溶液为主，或晶胶比2∶1补液。在合并心功能不全时，暂不推荐给予患者容量过负荷治疗。
需要注意的是，术前药物准备时间存在个体差异，一般为2~4周。对于控制较好者，临床准备时间可以缩短为7~10天；对于较难控制的高血压并伴有严重并发症的患者，应根据患者病情相应延长术前准备时间。
三、注意药物禁忌
一些药物可以促进儿茶酚胺的突然释放或者抑制代谢，这些药物在围手术期应该谨慎使用。
减肥药物如芬特明、苯二甲吗啉、甲基苯丙胺等作为拟交感胺可以与肾上腺素能受体直接结合；一些减轻鼻塞的喷剂，往往含有麻黄碱、伪麻黄碱等，可以促进突触末梢儿茶酚胺的释放；三环类抗抑郁药抑制神经末梢去甲肾上腺素的重摄取；单胺氧化酶抑制剂是儿茶酚胺的主要灭活酶抑制剂，可使儿茶酚胺的代谢减慢；多巴胺受体拮抗剂，如常用的止吐药甲氧氯普胺，能够促进儿茶酚胺的释放……以上药物应用于嗜铬细胞瘤患者时应该谨慎。