疟原虫抗药研究有新进展
屠呦呦团队多年攻坚，找到青蒿素抗药性机理，并提出应对方案
疟原虫抗药研究有新进展
青蒿素对红斑狼疮也有疗效，正在进行试验中
受访专家：
□中国工程院院士、天津中医药大学校长 张伯礼 □北京协和医院风湿免疫科教授、内科学系主任 张奉春
□海南省传染病医院副院长、感染病医学中心副主任 林 锋
本报记者 徐文婷 张 健
6月17日，中国中医科学院终身研究员、2015年诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦，在接受新华社专访中披露，其团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面获得新进展，再次给广受疟疾侵害的地区带来福音。这意味着，如果研究顺利，全球部分地区出现的“青蒿素抗药性”难题有望解决。
, 百拇医药
历时三年多，攻坚抗药性难题
自屠呦呦发现青蒿素以来，以青蒿素类药物为主的联合疗法已成为世界卫生组织(WHO)推荐的抗疟疾标准疗法，全球上亿人因此受益。但WHO最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，全球疟疾防治进展停滞，疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%”的阶段性目标将难以实现。究其原因，除了疟疾防治经费支持力度和核心干预措施覆盖不足等因素外，疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性是当前抗疟面临的最大技术挑战。例如，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等国，对疟疾感染者开展青蒿素联合疗法的3天周期治疗过程中，疟原虫就产生了抗药性。
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者血液而感染所引起的虫媒传染病，表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗；长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。如不治疗，会导致死亡，特别是孕妇和5岁以下儿童等群体。WHO数据显示，大部分疟疾病例发生在非洲(2亿例，占全球总病例数的92%)，其次是东南亚区域(5%)和东地中海区域(2%)。2017年，全球有43.5万人死于疟疾。“一旦疟原虫对青蒿素联合疗法产生抗药性，疟疾将无药可治，人类势必遭遇一场浩劫。”屠呦呦说。
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魔高一尺，道高一丈。经过三年多的攻坚，屠呦呦团队发现了“抗药性成因”：青蒿素在人体内半衰期(血液中药物浓度或者是体内药物量减低到二分之一所花费时间)仅1~2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天。也就是说，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有4~8小时。现有的耐药疟原虫虫株充分利用青蒿素这一“缺陷”，改变生活周期、启动休眠机制，“狡猾”地避开了青蒿素敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物也产生了明显抗药性，使得联合疗法“失效”。
而对这一现状，屠呦呦团队经过几年攻坚，提出了切实可行的破解方案：一是适当延长用药时间，由3天增至5~7天；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，疗效立竿见影。该成果已于4月25日发表在国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志》上，引发业内关注，获得WHO和国内外权威专家的高度认可。
直面问题，青蒿素依然是首选抗疟药物
事实上，青蒿素被广泛应用之前，奎宁类药物为疟疾治疗做出了巨大贡献。但后来，奎宁陷入了抗药性的困境。对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫存活了下来，还“进化繁殖”，成了更可怕的“杀人狂魔”，致使疟疾在东南亚流行。20世纪60年代初，越南领导人向中国领导人提出请求，希望帮助研制新型抗疟药。1967年5月23日，我国启动“疟疾防治药物研究工作协作”项目，代号为“523”。
, http://www.100md.com
1969年，屠呦呦被任命为卫生部中医研究院“523”项目“抗疟中草药研究”课题组组长。通过翻阅历代本草医籍，走访老中医，翻查群众来信，她先是花费3个月时间收集2000多个方药，后又从中筛选出100多个样本。至1971年9月初，包括青蒿在内，筛出的中药对疟原虫的抑制率最高也只达到40%左右。
一次，屠呦呦在东晋葛洪所著的《肘后备急方》中看到古人治疗疟疾：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”。这让她恍然大悟，改用低温提取方法，以保护青蒿中活性物质的抗疟作用。正是这一细节的改变，使得屠呦呦团队终于在1971年10月4日， 第一次制取出青蒿提取物，并发现其对疟原虫的抑制率竟达到100%。此后，青蒿素类药物接过了奎宁的“担子”，成为了“拯救2亿人口”的新型抗疟药。西非贝宁的民众把这种疗效明显、价格便宜的中国药称为“遥远东方的神药”。
不过，在青蒿素类药物问世之时，传染病专家就曾担心它会出现抗药性问题。青蒿素抗药性真的出现之后，全世界科学家都担心疟疾病情会进一步恶化。对此，海南省传染病医院副院长、感染病医学中心副主任林锋告诉《生命时报》记者，自然界中，微生物产生抗药性是不可避免的，疟疾同样会对抗疟药产生抗药性。我国经过多年努力，基本控制了疟疾，目前国内疟疾多数病例属于“输入性”。由于欧美发达国家疟疾已得到有效控制，因此减少了疟疾药物的研发投入，从上世纪中叶到现在，没有新抗疟药物出现。针对这一现象，WHO呼吁，应将更多公益基金投入到疟疾药物的研发当中。
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“本次青蒿素抗药性机理和应对方案研究，是青蒿素的持续深入研究，具有重要意义。”中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼说，屠呦呦一直强调青蒿素没有预防疟疾作用，滥用会加速抗药性的产生，但是学界一直有不同看法，抗疟机理正好做出了回答。作用机理表明，只有疟原虫在人体内大量破坏红细胞，释放出较高浓度的血红素时，青蒿素才能被激活，并与疟原虫体内的蛋白结合，使其丧失活性。而在正常红细胞中的血红素，由于被牢牢地结合在血红蛋白中，是无法激活青蒿素的。因此，青蒿素不能预防，只能治疗。这一机理的发现，对揭示其他中药作用机制也有很好的启迪，这很可能是中医治疗原则中“有故无殒，亦无殒也”的科学诠释。
青蒿素应用范围不断扩大
此次新进展中，屠呦呦团队还发现，双氢青蒿素对治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮有独特效果。相关临床试验申请已获国家药品监督管理局批准，临床试验一期已结束，设计样本共120例。该临床试验项目负责人、北京协和医院风湿免疫科教授、内科学系主任张奉春说：“临床试验一期没有发生非预期不良事件，目前已进入临床试验二期。如果二、三期试验顺利，相关药剂在3~5年内有望面世。”不过，张奉春表示，目前双氢青蒿素临床试验招募患者的情况不太理想，有可能大幅延长药物上市时间。他呼吁能有更多红斑狼疮患者来报名参与。
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张奉春指出，红斑狼疮作为一种典型的自身免疫性结缔组织病，分为盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮等多种亚型。在病因不明的情况下，现在开发出来的药物很难完全覆盖所有致病通路，总有一部分患者的治疗效果不理想。“此次试验的重要意义在于，发现新的治疗红斑狼疮的药物，提高了治疗效果。另外，青蒿素取自中药，是完全自主研发药物，在多个致病通路上都有治疗作用，因此在现有治疗药物基础上，我们很有希望找到进一步缓解红斑狼疮病症的新型药物。”近年来，国内外学者陆续发现青蒿素的新应用，如对抗肺结核、抑制癌细胞生长、降低炎症反应并治疗外伤、为研发1型糖尿病全新疗法提供方向等。张伯礼院士表示，青蒿素临床应用范围扩大，社会经济效益将更加显著。
中医药领域宝藏源源不断
除了因诺贝尔奖被大众耳熟能详的青蒿素外，我国研究人员还从中药麻黄里提取出“麻黄素”，从五味子中提取出“联苯双酯”等，这些都是治病救人的中医良药。张伯礼说：“中医药学是我国古代科学的瑰宝。如今，中医药逐渐走向世界，受到医学界的重视，进入振兴发展的新时代。”20年前，认识中药、方剂的药效物质及其作用机制很难实现；而今，科学家可在较短的时间内基本解析复方的药效物质及作用机制。随着技术进步，中药化学成分、药效/毒性物质、作用机制等不断被分析出来，质量标准建立，许多研究成果也被转化为药典标准和行业标准。
张伯礼院士指出，中医药现代化研究的开展，需遵循传承与创新并重原则。传承与创新是一辆车的两个轮子，互相协同，缺一不可；科技则是发掘中医药伟大宝库的工具，是中医药事业腾飞的翅膀，翅膀越硬飞得就越高越远。“目前，中医药科学内涵的挖掘还远远不够，中医药‘五大资源’的作用还有待进一步发挥。”此外，张伯礼院士对屠呦呦团队的科学精神表示了赞赏，“科学研究永无止境，不但要甘坐冷板凳进行艰苦研究，出了成果还要持续跟踪，不断拓宽和深入，关注新出现的问题，并立足解决问题开展新研究。”▲, http://www.100md.com
疟原虫抗药研究有新进展
青蒿素对红斑狼疮也有疗效，正在进行试验中
受访专家：
□中国工程院院士、天津中医药大学校长 张伯礼 □北京协和医院风湿免疫科教授、内科学系主任 张奉春
□海南省传染病医院副院长、感染病医学中心副主任 林 锋
本报记者 徐文婷 张 健
6月17日，中国中医科学院终身研究员、2015年诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦，在接受新华社专访中披露，其团队在“抗疟机理研究”“抗药性成因”“调整治疗手段”等方面获得新进展，再次给广受疟疾侵害的地区带来福音。这意味着，如果研究顺利，全球部分地区出现的“青蒿素抗药性”难题有望解决。
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历时三年多，攻坚抗药性难题
自屠呦呦发现青蒿素以来，以青蒿素类药物为主的联合疗法已成为世界卫生组织(WHO)推荐的抗疟疾标准疗法，全球上亿人因此受益。但WHO最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，全球疟疾防治进展停滞，疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%”的阶段性目标将难以实现。究其原因，除了疟疾防治经费支持力度和核心干预措施覆盖不足等因素外，疟原虫对青蒿素类药物产生抗药性是当前抗疟面临的最大技术挑战。例如，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等国，对疟疾感染者开展青蒿素联合疗法的3天周期治疗过程中，疟原虫就产生了抗药性。
疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者血液而感染所引起的虫媒传染病，表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗；长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大。如不治疗，会导致死亡，特别是孕妇和5岁以下儿童等群体。WHO数据显示，大部分疟疾病例发生在非洲(2亿例，占全球总病例数的92%)，其次是东南亚区域(5%)和东地中海区域(2%)。2017年，全球有43.5万人死于疟疾。“一旦疟原虫对青蒿素联合疗法产生抗药性，疟疾将无药可治，人类势必遭遇一场浩劫。”屠呦呦说。
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魔高一尺，道高一丈。经过三年多的攻坚，屠呦呦团队发现了“抗药性成因”：青蒿素在人体内半衰期(血液中药物浓度或者是体内药物量减低到二分之一所花费时间)仅1~2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天。也就是说，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有4~8小时。现有的耐药疟原虫虫株充分利用青蒿素这一“缺陷”，改变生活周期、启动休眠机制，“狡猾”地避开了青蒿素敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物也产生了明显抗药性，使得联合疗法“失效”。
而对这一现状，屠呦呦团队经过几年攻坚，提出了切实可行的破解方案：一是适当延长用药时间，由3天增至5~7天；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，疗效立竿见影。该成果已于4月25日发表在国际顶级医学权威期刊《新英格兰医学杂志》上，引发业内关注，获得WHO和国内外权威专家的高度认可。
直面问题，青蒿素依然是首选抗疟药物
事实上，青蒿素被广泛应用之前，奎宁类药物为疟疾治疗做出了巨大贡献。但后来，奎宁陷入了抗药性的困境。对奎宁类药物产生抗药性的疟原虫存活了下来，还“进化繁殖”，成了更可怕的“杀人狂魔”，致使疟疾在东南亚流行。20世纪60年代初，越南领导人向中国领导人提出请求，希望帮助研制新型抗疟药。1967年5月23日，我国启动“疟疾防治药物研究工作协作”项目，代号为“523”。
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1969年，屠呦呦被任命为卫生部中医研究院“523”项目“抗疟中草药研究”课题组组长。通过翻阅历代本草医籍，走访老中医，翻查群众来信，她先是花费3个月时间收集2000多个方药，后又从中筛选出100多个样本。至1971年9月初，包括青蒿在内，筛出的中药对疟原虫的抑制率最高也只达到40%左右。
一次，屠呦呦在东晋葛洪所著的《肘后备急方》中看到古人治疗疟疾：“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”。这让她恍然大悟，改用低温提取方法，以保护青蒿中活性物质的抗疟作用。正是这一细节的改变，使得屠呦呦团队终于在1971年10月4日， 第一次制取出青蒿提取物，并发现其对疟原虫的抑制率竟达到100%。此后，青蒿素类药物接过了奎宁的“担子”，成为了“拯救2亿人口”的新型抗疟药。西非贝宁的民众把这种疗效明显、价格便宜的中国药称为“遥远东方的神药”。
不过，在青蒿素类药物问世之时，传染病专家就曾担心它会出现抗药性问题。青蒿素抗药性真的出现之后，全世界科学家都担心疟疾病情会进一步恶化。对此，海南省传染病医院副院长、感染病医学中心副主任林锋告诉《生命时报》记者，自然界中，微生物产生抗药性是不可避免的，疟疾同样会对抗疟药产生抗药性。我国经过多年努力，基本控制了疟疾，目前国内疟疾多数病例属于“输入性”。由于欧美发达国家疟疾已得到有效控制，因此减少了疟疾药物的研发投入，从上世纪中叶到现在，没有新抗疟药物出现。针对这一现象，WHO呼吁，应将更多公益基金投入到疟疾药物的研发当中。
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“本次青蒿素抗药性机理和应对方案研究，是青蒿素的持续深入研究，具有重要意义。”中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼说，屠呦呦一直强调青蒿素没有预防疟疾作用，滥用会加速抗药性的产生，但是学界一直有不同看法，抗疟机理正好做出了回答。作用机理表明，只有疟原虫在人体内大量破坏红细胞，释放出较高浓度的血红素时，青蒿素才能被激活，并与疟原虫体内的蛋白结合，使其丧失活性。而在正常红细胞中的血红素，由于被牢牢地结合在血红蛋白中，是无法激活青蒿素的。因此，青蒿素不能预防，只能治疗。这一机理的发现，对揭示其他中药作用机制也有很好的启迪，这很可能是中医治疗原则中“有故无殒，亦无殒也”的科学诠释。
青蒿素应用范围不断扩大
此次新进展中，屠呦呦团队还发现，双氢青蒿素对治疗系统性红斑狼疮、盘状系统性红斑狼疮有独特效果。相关临床试验申请已获国家药品监督管理局批准，临床试验一期已结束，设计样本共120例。该临床试验项目负责人、北京协和医院风湿免疫科教授、内科学系主任张奉春说：“临床试验一期没有发生非预期不良事件，目前已进入临床试验二期。如果二、三期试验顺利，相关药剂在3~5年内有望面世。”不过，张奉春表示，目前双氢青蒿素临床试验招募患者的情况不太理想，有可能大幅延长药物上市时间。他呼吁能有更多红斑狼疮患者来报名参与。
, 百拇医药
张奉春指出，红斑狼疮作为一种典型的自身免疫性结缔组织病，分为盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮等多种亚型。在病因不明的情况下，现在开发出来的药物很难完全覆盖所有致病通路，总有一部分患者的治疗效果不理想。“此次试验的重要意义在于，发现新的治疗红斑狼疮的药物，提高了治疗效果。另外，青蒿素取自中药，是完全自主研发药物，在多个致病通路上都有治疗作用，因此在现有治疗药物基础上，我们很有希望找到进一步缓解红斑狼疮病症的新型药物。”近年来，国内外学者陆续发现青蒿素的新应用，如对抗肺结核、抑制癌细胞生长、降低炎症反应并治疗外伤、为研发1型糖尿病全新疗法提供方向等。张伯礼院士表示，青蒿素临床应用范围扩大，社会经济效益将更加显著。
中医药领域宝藏源源不断
除了因诺贝尔奖被大众耳熟能详的青蒿素外，我国研究人员还从中药麻黄里提取出“麻黄素”，从五味子中提取出“联苯双酯”等，这些都是治病救人的中医良药。张伯礼说：“中医药学是我国古代科学的瑰宝。如今，中医药逐渐走向世界，受到医学界的重视，进入振兴发展的新时代。”20年前，认识中药、方剂的药效物质及其作用机制很难实现；而今，科学家可在较短的时间内基本解析复方的药效物质及作用机制。随着技术进步，中药化学成分、药效/毒性物质、作用机制等不断被分析出来，质量标准建立，许多研究成果也被转化为药典标准和行业标准。
张伯礼院士指出，中医药现代化研究的开展，需遵循传承与创新并重原则。传承与创新是一辆车的两个轮子，互相协同，缺一不可；科技则是发掘中医药伟大宝库的工具，是中医药事业腾飞的翅膀，翅膀越硬飞得就越高越远。“目前，中医药科学内涵的挖掘还远远不够，中医药‘五大资源’的作用还有待进一步发挥。”此外，张伯礼院士对屠呦呦团队的科学精神表示了赞赏，“科学研究永无止境，不但要甘坐冷板凳进行艰苦研究，出了成果还要持续跟踪，不断拓宽和深入，关注新出现的问题，并立足解决问题开展新研究。”▲, http://www.100md.com