氯沙坦，错误实验后的意外收获
氯沙坦，错误实验后的意外收获
北京大学人民医院临床药师 夏 雨
氯沙坦是血管紧张素2受体拮抗剂类的降压药，临床十分常用，年销售额最高曾超过30亿美元。这个畅销药的发现及上市，拥有一段传奇的历史。
20世纪70年代，国际原油价格上涨，导致一些以石油和天然气资源为主的化学商业公司调整业务，寻找新的商机。美国一家老牌的传统化学公司就开始了心血管、中枢神经系统和消炎药物三方面的研究。1981年，该公司的研究者在进行文献搜索时，发现一系列的咪唑类衍生物可作为血管紧张素2受体拮抗剂，并具有降压功效。之后，该公司开始试验合成上述化合物，并测试其是否真的有效。
这些化合物中，有一个名为S-8307。1982年，一个刚毕业的研究者专门负责测试其药效。由于刚从学校毕业，习惯了学术研究，对工业制药不是很了解，于是他给一只白鼠注入了100毫克/千克量的S-8307。这个量相当于对人体静脉注射了7000毫克的化合物(现在上市的氯沙坦药物，每片只含50毫克)。当研究负责人看到这个实验时，说道：“这好像是把一只老鼠注入了药物里，而不是把药物注射到老鼠体内。”
做错了实验，让刚毕业的研究员非常沮丧。但研究团队却发现了一个意外收获，那就是S-8307化合物具有非常高的选择性。尽管给老鼠进行了高剂量的注射，但S-8307只与血管紧张素2受体结合，对其他受体没有活性，未对老鼠体内其他生理代谢产生影响。对药物来说，高的选择性会产生极小的副作用。
于是，一个错误的实验，导致了一个意外发现。不过，S-8307的活性较差。随后科学家以S-8307为先导化合物，进行后续优化工作，直到1986年3月，才研制出了活性比S-8307高1000倍的氯沙坦。1995年4月，美国食品和药品管理局(FDA)批准氯沙坦上市，成为第一个血管紧张素2受体拮抗剂类降压药。由于氯沙坦选择性高，因此副作用更小。一系列临床研究证实，氯沙坦除了有降低血压的作用之外，还可以降低尿酸、微量白蛋白等。因此，后来以氯沙坦为模板，又陆续上市了许多沙坦类药物。▲, http://www.100md.com
北京大学人民医院临床药师 夏 雨
氯沙坦是血管紧张素2受体拮抗剂类的降压药，临床十分常用，年销售额最高曾超过30亿美元。这个畅销药的发现及上市，拥有一段传奇的历史。
20世纪70年代，国际原油价格上涨，导致一些以石油和天然气资源为主的化学商业公司调整业务，寻找新的商机。美国一家老牌的传统化学公司就开始了心血管、中枢神经系统和消炎药物三方面的研究。1981年，该公司的研究者在进行文献搜索时，发现一系列的咪唑类衍生物可作为血管紧张素2受体拮抗剂，并具有降压功效。之后，该公司开始试验合成上述化合物，并测试其是否真的有效。
这些化合物中，有一个名为S-8307。1982年，一个刚毕业的研究者专门负责测试其药效。由于刚从学校毕业，习惯了学术研究，对工业制药不是很了解，于是他给一只白鼠注入了100毫克/千克量的S-8307。这个量相当于对人体静脉注射了7000毫克的化合物(现在上市的氯沙坦药物，每片只含50毫克)。当研究负责人看到这个实验时，说道：“这好像是把一只老鼠注入了药物里，而不是把药物注射到老鼠体内。”
做错了实验，让刚毕业的研究员非常沮丧。但研究团队却发现了一个意外收获，那就是S-8307化合物具有非常高的选择性。尽管给老鼠进行了高剂量的注射，但S-8307只与血管紧张素2受体结合，对其他受体没有活性，未对老鼠体内其他生理代谢产生影响。对药物来说，高的选择性会产生极小的副作用。
于是，一个错误的实验，导致了一个意外发现。不过，S-8307的活性较差。随后科学家以S-8307为先导化合物，进行后续优化工作，直到1986年3月，才研制出了活性比S-8307高1000倍的氯沙坦。1995年4月，美国食品和药品管理局(FDA)批准氯沙坦上市，成为第一个血管紧张素2受体拮抗剂类降压药。由于氯沙坦选择性高，因此副作用更小。一系列临床研究证实，氯沙坦除了有降低血压的作用之外，还可以降低尿酸、微量白蛋白等。因此，后来以氯沙坦为模板，又陆续上市了许多沙坦类药物。▲, http://www.100md.com