尼莫地平片的溶出度和生物利用度的相关性研究
作者：卢良华 沈兴法 聂 晶 严洪珍 郭平平
单位：卢良华 沈兴法 聂 晶 严洪珍 郭平平(杭州 310023 正大青春宝药业有限公司研究所)
关键词：尼莫地平片；溶出度；血药浓度；相关性
980312摘要 分别用部颁试标、部颁正标和以人工肠液为溶出介质的浆法测得尼莫地平片的溶出度，分别与其体内的生物利用度进行相关性研究。结果表明，按部颁试标测定的溶出度与生物利用度呈无显著性负相关，按部颁正标测定的溶出度与生物利用度呈无显著性正相关，而若采用人工肠液为溶出介质，则所得溶出度与生物利用度呈显著的正相关，即采用人工肠液为溶出介质最为合理。
The interrelation of the dissolution and
bioavailability of nimodipine tablet
, 百拇医药
Lu Lianghua(Lu LH),Shen Xingfa(Shen XF),Nie Jin(Nie J),et al
(Chiatai QingchunBao Pharmaceutical Co.LTD.,Hangzhou 310023)
ABSTRACT The in vitro dissolution of nimodipine tablet was determined with the design of Chinese WS-148(x-96)-91,the design of WS1-(x-100)-95Z and paddle method with simulated intestinal fluid TS as dissolution medium respectively,and the results were compared with its bioavailability respectively.As a result,the former two designs were demonstrated unfit,while the latter one is relatively fit.
, 百拇医药
KEY WORDS nimodipine tablet,dissolution,bioavailability,interrelation
尼莫地平系二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗缺血性脑血管病、偏头痛、蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛，以及老年性脑功能损伤等。目前市场上有进口片、国产片和新近出现的采用固态分散技术的新国产片。我们对上述三种片剂各选了部分样品作为代表，进行体外溶出度试验，方法分别采用部颁试行标准[WS-148(x-96)-91]、部颁转正标准[WS1-(x-100)-95Z]和以人工肠液为溶出介质(其它参照正式标准)的方法；同时，测定体内药-时曲线下面积(AUC)、Cm、Tm等生物利用度参数，所得溶出度结果与AUC进行对照，并进行相关性研究。
1 药品与仪器
进口德国拜耳公司尼莫通片，批号:Badxg1(EXP 12,99),规格:30mg/片；本公司固态分散技术片，批号：951201,20mg/片；国产某厂家普通片，批号：9508069,20mg/片。ZRS-4智能溶出试验仪：天津大学无线电厂；7520型分光光度计：上海分析仪器厂；岛津LC-10AT泵；岛津SPD-10A可变波长紫外检测器。
, http://www.100md.com
2 实验方法
2.1 先对三批样品进行含量测定，方法采用部颁标准WS1-(x-100)-95Z。结果，尼莫通片、本公司片和国产普通片分别为99.8%,101.4%和100.5%,皆符合我国部颁标准规定(90.0%～110.0%)。
2.2 溶出度测定
2.2.1 部颁试行标准WS-148(x-96)-91：转篮法，乙醇-水(3∶7) 1000ml,150r/min,37℃,45min,紫外237nm。
2.2.2 部颁转正标准WS1-(x-100)-95Z:浆法，乙醇-水(15∶85)900ml,100r/min,37℃,45min紫外239nm。
2.2.3 以人工肠液为溶出介质，参照转正标准WS1-(x-100)-95Z:浆法，人工肠液900ml,100r/min,37℃,45min紫外239nm。人工肠液采用不含胰酶pH6.8磷酸盐缓冲液，按95中国药典[1]配制。
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2.3 生物利用度测定
委托上海医科大学临床药理研究所测定，8例21～23岁男性健康志愿受试者，采用随机开放三、三、二交叉设计试验，志愿者第一次服药间隔1周后，交叉给予第二种尼莫地平片剂，再间隔1周后，交叉给予第三种尼莫地平片。剂量120mg。在给药前及给药后10,20,30min、1,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0h于肘静脉用留置管取静脉血2ml,经离心分离出血清，用HPLC分析血药浓度。
2.4 色谱条件
分析柱:Novapak C18柱4μm;150mm×3.9mm(Waters),柱温:60℃;流动相：甲醇-20mmol/L十二烷基磺酸钠溶液-甲酸(65∶35∶0.25)。检测波长：354nm。流速:0.8ml/min。纸速:0.25cm/min。
3 结果及数据处理
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3.1 溶出度按下式计算：
试行标准：
另二法：
溶出度和生物利用度参数具体结果见附表。
附表 尼莫地平片溶出度和生物利用度测定结果 样品
试标溶出度(%)
正标溶出度(%)
人工肠液溶出度(%)
生物利用度参数均值
测定值
均值
, 百拇医药 测定值
均值
测定值
均值
AUC
(ng.h/ml)
Cm
(ng/ml)
Tm
(h)
尼莫通片
90.9，90.3，89.5
, 百拇医药 68.3，86.3，80.8
84.4
85.6，94.2，99.8
90.3，88.7，92.1
91.8
60.8，58.3，63.8
59.7，65.8，56.4
60.8
235.95
101.69
0.7260
本公司片
, http://www.100md.com
92.4，96.4，94.8
94.4，94.4，95.2
94.6
98.1，96.6，95.0
97.9，96.3，95.9
96.6
59.8，51.2，55.0
59.1，50.7，50.5
54.4
217.6
87.36
, 百拇医药 0.5383
国产普通片
91.3，90.9，93.7
84.6，88.6，94.1
90.5
51.3，50.2，54.4
53.4，53.1，53.4
52.6
17.0，16.3，15.8
17.9，16.2，15.5
16.5
67.1
, 百拇医药
-
-
3.2 溶出度与生物利用度相关性研究
以溶出度均值为X，药-时曲线下面积平均值AUC为Y，按下式[2]求相关系数r:
3.2.1 求得试标X-Y的相关系数r=-0.2047<0，即溶出度与AUC呈负相关，经r显著性检验，查表[3]得r1-0.1/2=0.98769，r1-0.1/2，表明无显著相关性。
3.2.2 求得正标X-Y的相关系数r=0.9754>0，即溶出度与AUC呈正相关，经r显著性检验，查表得r1-0.1/2=0.98769，r1-0.1/2，表明无显著相关性。
, 百拇医药
3.2.3 求得人工肠液X-Y的相关系数r=0.9988>0，即溶出度与AUC呈正相关，经r显著性检验，查表得r1-0.05/2=0.99692,r>r1-0.05/2，表明二者呈显著的相关性
4 讨 论
4.1 由上述实验可知：尼莫地平片体外溶出度测定方法，用试行标准[乙醇-水(3∶7)为溶出介质]测定所得结果，与体内生物利用度毫无相关性，十分不合理；转正后的标准[乙醇-水(15∶85)为溶出介质]虽然体内外相关性有明显改善，但仍无显著相关性；而采用人工肠液为溶出介质，最为理想，体内外具显著的相关性。因此，建议尼莫地平片的溶出度测定改用人工肠液为溶出介质，这样，体外的溶出度才能较实际地反映体内的生物利用度。
4.2 若以尼莫通片为标准，本公司片的相对生物利用度F为92.2%，国产普通片为28.4%；以人工肠液为溶出介质所得溶出度，后二者相对于前者，分别为89.5%和27.1%。由此也可窥一斑，而若以转正部颁标准方法测定溶出度，后二者相对于前者分别为105%和57%，与体内情况相差甚远。
参考文献
1 中国药典.1995年版.二部.1995∶附录176.
2 裘雪友，孙定人，喻维新，等主编.药师手册.北京：人民军医出版社，1992∶1120.
3 周怀梧主编.数理统计.济南：山东教育出版社，1984∶266.
收稿日期：1997-08-21, http://www.100md.com
单位：卢良华 沈兴法 聂 晶 严洪珍 郭平平(杭州 310023 正大青春宝药业有限公司研究所)
关键词：尼莫地平片；溶出度；血药浓度；相关性
980312摘要 分别用部颁试标、部颁正标和以人工肠液为溶出介质的浆法测得尼莫地平片的溶出度，分别与其体内的生物利用度进行相关性研究。结果表明，按部颁试标测定的溶出度与生物利用度呈无显著性负相关，按部颁正标测定的溶出度与生物利用度呈无显著性正相关，而若采用人工肠液为溶出介质，则所得溶出度与生物利用度呈显著的正相关，即采用人工肠液为溶出介质最为合理。
The interrelation of the dissolution and
bioavailability of nimodipine tablet
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Lu Lianghua(Lu LH),Shen Xingfa(Shen XF),Nie Jin(Nie J),et al
(Chiatai QingchunBao Pharmaceutical Co.LTD.,Hangzhou 310023)
ABSTRACT The in vitro dissolution of nimodipine tablet was determined with the design of Chinese WS-148(x-96)-91,the design of WS1-(x-100)-95Z and paddle method with simulated intestinal fluid TS as dissolution medium respectively,and the results were compared with its bioavailability respectively.As a result,the former two designs were demonstrated unfit,while the latter one is relatively fit.
, 百拇医药
KEY WORDS nimodipine tablet,dissolution,bioavailability,interrelation
尼莫地平系二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗缺血性脑血管病、偏头痛、蛛网膜下腔出血所致脑血管痉挛，以及老年性脑功能损伤等。目前市场上有进口片、国产片和新近出现的采用固态分散技术的新国产片。我们对上述三种片剂各选了部分样品作为代表，进行体外溶出度试验，方法分别采用部颁试行标准[WS-148(x-96)-91]、部颁转正标准[WS1-(x-100)-95Z]和以人工肠液为溶出介质(其它参照正式标准)的方法；同时，测定体内药-时曲线下面积(AUC)、Cm、Tm等生物利用度参数，所得溶出度结果与AUC进行对照，并进行相关性研究。
1 药品与仪器
进口德国拜耳公司尼莫通片，批号:Badxg1(EXP 12,99),规格:30mg/片；本公司固态分散技术片，批号：951201,20mg/片；国产某厂家普通片，批号：9508069,20mg/片。ZRS-4智能溶出试验仪：天津大学无线电厂；7520型分光光度计：上海分析仪器厂；岛津LC-10AT泵；岛津SPD-10A可变波长紫外检测器。
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2 实验方法
2.1 先对三批样品进行含量测定，方法采用部颁标准WS1-(x-100)-95Z。结果，尼莫通片、本公司片和国产普通片分别为99.8%,101.4%和100.5%,皆符合我国部颁标准规定(90.0%～110.0%)。
2.2 溶出度测定
2.2.1 部颁试行标准WS-148(x-96)-91：转篮法，乙醇-水(3∶7) 1000ml,150r/min,37℃,45min,紫外237nm。
2.2.2 部颁转正标准WS1-(x-100)-95Z:浆法，乙醇-水(15∶85)900ml,100r/min,37℃,45min紫外239nm。
2.2.3 以人工肠液为溶出介质，参照转正标准WS1-(x-100)-95Z:浆法，人工肠液900ml,100r/min,37℃,45min紫外239nm。人工肠液采用不含胰酶pH6.8磷酸盐缓冲液，按95中国药典[1]配制。
, http://www.100md.com
2.3 生物利用度测定
委托上海医科大学临床药理研究所测定，8例21～23岁男性健康志愿受试者，采用随机开放三、三、二交叉设计试验，志愿者第一次服药间隔1周后，交叉给予第二种尼莫地平片剂，再间隔1周后，交叉给予第三种尼莫地平片。剂量120mg。在给药前及给药后10,20,30min、1,1.5,2.0,3.0,4.0,5.0h于肘静脉用留置管取静脉血2ml,经离心分离出血清，用HPLC分析血药浓度。
2.4 色谱条件
分析柱:Novapak C18柱4μm;150mm×3.9mm(Waters),柱温:60℃;流动相：甲醇-20mmol/L十二烷基磺酸钠溶液-甲酸(65∶35∶0.25)。检测波长：354nm。流速:0.8ml/min。纸速:0.25cm/min。
3 结果及数据处理
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3.1 溶出度按下式计算：
试行标准：
另二法：
溶出度和生物利用度参数具体结果见附表。
附表 尼莫地平片溶出度和生物利用度测定结果 样品
试标溶出度(%)
正标溶出度(%)
人工肠液溶出度(%)
生物利用度参数均值
测定值
均值
, 百拇医药 测定值
均值
测定值
均值
AUC
(ng.h/ml)
Cm
(ng/ml)
Tm
(h)
尼莫通片
90.9，90.3，89.5
, 百拇医药 68.3，86.3，80.8
84.4
85.6，94.2，99.8
90.3，88.7，92.1
91.8
60.8，58.3，63.8
59.7，65.8，56.4
60.8
235.95
101.69
0.7260
本公司片
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92.4，96.4，94.8
94.4，94.4，95.2
94.6
98.1，96.6，95.0
97.9，96.3，95.9
96.6
59.8，51.2，55.0
59.1，50.7，50.5
54.4
217.6
87.36
, 百拇医药 0.5383
国产普通片
91.3，90.9，93.7
84.6，88.6，94.1
90.5
51.3，50.2，54.4
53.4，53.1，53.4
52.6
17.0，16.3，15.8
17.9，16.2，15.5
16.5
67.1
, 百拇医药
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3.2 溶出度与生物利用度相关性研究
以溶出度均值为X，药-时曲线下面积平均值AUC为Y，按下式[2]求相关系数r:
3.2.1 求得试标X-Y的相关系数r=-0.2047<0，即溶出度与AUC呈负相关，经r显著性检验，查表[3]得r1-0.1/2=0.98769，r
3.2.2 求得正标X-Y的相关系数r=0.9754>0，即溶出度与AUC呈正相关，经r显著性检验，查表得r1-0.1/2=0.98769，r
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3.2.3 求得人工肠液X-Y的相关系数r=0.9988>0，即溶出度与AUC呈正相关，经r显著性检验，查表得r1-0.05/2=0.99692,r>r1-0.05/2，表明二者呈显著的相关性
4 讨 论
4.1 由上述实验可知：尼莫地平片体外溶出度测定方法，用试行标准[乙醇-水(3∶7)为溶出介质]测定所得结果，与体内生物利用度毫无相关性，十分不合理；转正后的标准[乙醇-水(15∶85)为溶出介质]虽然体内外相关性有明显改善，但仍无显著相关性；而采用人工肠液为溶出介质，最为理想，体内外具显著的相关性。因此，建议尼莫地平片的溶出度测定改用人工肠液为溶出介质，这样，体外的溶出度才能较实际地反映体内的生物利用度。
4.2 若以尼莫通片为标准，本公司片的相对生物利用度F为92.2%，国产普通片为28.4%；以人工肠液为溶出介质所得溶出度，后二者相对于前者，分别为89.5%和27.1%。由此也可窥一斑，而若以转正部颁标准方法测定溶出度，后二者相对于前者分别为105%和57%，与体内情况相差甚远。
参考文献
1 中国药典.1995年版.二部.1995∶附录176.
2 裘雪友，孙定人，喻维新，等主编.药师手册.北京：人民军医出版社，1992∶1120.
3 周怀梧主编.数理统计.济南：山东教育出版社，1984∶266.
收稿日期：1997-08-21, http://www.100md.com