酒精性肝病的实验动物模型的研究
作者：黄 哲1 田德录2 原爱红1
单位：1北京中医药大学博士生 北京市 100029；2北京中医药大学东直门医院消化科 北京市 100700
关键词：肝疾病，酒精性/病因学；肝疾病，酒精性/病理学；疾病模型，动物
华人消化杂志980823Subject headings liver diseases, alcoholic/etiology; liver diseases, alcoholic/pathology; disease models, animal 中国图书资料分类号 R 575
酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬变. 四者是渐进性的过程，亦可不同类型同时存在，严重危害患者健康. 要探讨酒精性肝病的发病机制及病理过程，需良好的实验动物模型，经众多学者努力，现已创建了多种模型，并在不断改进. 笔者对此做一综述.
, 百拇医药
1 Lieber-Decarli模型
本模型采用大鼠来复制. 但大鼠厌恶酒精，且对酒精易形成耐受，故难以保持血中较高的酒精浓度. 为保证大鼠长期摄取足量酒精与营养，并有效排除因长期摄取酒精而引起的营养障碍，Lieber-Decarli et al[1]1963年提出含全营养素和酒精的液体食料. 该食料是按热量配制的，蛋白质18%、脂肪21%、碳水化合物47%(47%中的36%热量由酒精代替)，还有一些维生素和无机盐等. 配对喂养同窝大鼠此液体食料4 wk左右出现明显的肝脏脂肪变性，但未出现酒精肝炎及纤维组织增生等. 进一步研究发现酒精性脂肪肝的严重程度与液体食料中脂肪含量有关. 喂饲大鼠相同热量酒精液体食料(含不同热量比例的脂肪，分别占总热量的2%，5%，10%，15%，25%，35%，43%，同时相应调整碳水化合物的比例)24 d后肝脏甘油三酯含量为：43%脂肪组最高，其次是35%脂肪组，再次为25%脂肪组，继续减少液体食料中脂肪量并不再引起肝脏甘油三酯含量下降，故25%热量的脂肪是液体食料中脂肪比例的最低限[2]. Lieber-Decarli模型是一种简便易行、费用低、形成率高、稳定性好的酒精性脂肪肝模型，为酒精性肝病的研究和新模型的开发奠定了基础.
, 百拇医药
2 Tsukamoto-French模型
1984年Tsukamoto-French et al[3-5]给大鼠手术植入胃管，持续注入含酒精液体食料(酒精占总热量的47%)，制作了新的酒精性肝病模型(The Rat Intrgastric Ethanol Infusion Model). 本模型最大优点是可任意设定酒精量，大鼠可摄入占总热量的36%以上酒精(通过大鼠自由摄取达不到的量)，从而能保持血中一定的酒精浓度(一般为200 mg/ d1～300 mg/ d1). 模型中观察到肝脏脂肪变性、肝细胞变性坏死及炎症，12 wk～16 wk时可形成肝纤维化，符合人类进行性酒精性肝病的病理过程. 值得一提的是本模型中观察到液体食料中食物脂肪的量及种类与酒精性肝病的形成有密切关系. 使用玉米油的实验中发现：高脂肪、低碳水化合物食比低脂肪、高碳水化合物食更易导致酒精性肝损伤，且其程度更严重[6]. 另在使用不同种类食物脂肪的实验中发现：鱼油食比玉米油食更易引起肝细胞坏死，且纤维化程度更强；玉米油食与动物油食比较：动物油食几乎观察不到酒精性肝损伤病变[7].
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Tsukamoto-French模型是一种很好的酒精性肝病模型. 本模型中酒精是强制注入的，不符合正常摄入过程，且制作模型需一些技术训练如胃内导管的插入和维持，以及保证24 h持续注入酒精所需的特殊设备(导管的保护弹簧、万向转头、微量输液泵等)价格昂贵. 虽目前国际上研究酒精性肝病多采用此模型，仍很大程度地限制了其应用.
3 Lieber-Decarli液体食料加辅剂模型
有学者提出液体食料中加促进酒精性肝损伤的辅剂而制作酒精性肝病模型. 这种模型有以下3种：
3.1 酒精加吡唑模型 吡唑是一种酒精脱氢酶(ADH)抑制剂，堤翰宏et al[8]给大鼠喂养加入吡唑(2 mM)的酒精液体食料，12 wk出现中心静脉周围肝细胞严重气球样变和单核细胞浸润的肝细胞坏死及中心静脉肥厚和其周围纤维化，还有肝细胞周围纤维化等，病变以酒精性肝炎为主，不加吡唑的动物除脂肪肝外没有其他明显改变. 酒精加吡唑引起肝炎机制，除肝细胞长期受高浓度酒精刺激外，吡唑加强酒精非ADH系统代谢，且该途径产生的乙醛代谢较ADH系统产生的慢，从而增高的乙醛可抑制肝细胞的微管组合及蛋白质的分泌，导致肝细胞坏死等. 每日38 mg/ kg吡唑对肝脏无毒性作用.
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3.2 酒精加内毒素模型 人类酒精性肝炎或酒精性肝硬变时常伴有内毒素血症. 神代龙吉et al[9]给大鼠喂养酒精液体食料后尾静脉注入内毒素(2 mg/ kg)，制作了酒精性肝炎模型. 大鼠出现肝脏脂肪变、单核细胞浸润、肝细胞坏死等病理改变，以及补体的活化、血小板功能亢进及微循环障碍等肝外表现. 本模型是研究酒精性肝病内毒素血症的较好模型.
3.3 酒精加铁过载模型 近年来脂质过氧化与肝纤维化的关系越来越受到重视. Tsukamoto et al[10]利用自己开发的Tsukamoto-French模型，持续注入酒精液体食料的同时加入增强脂质过氧化作用的铁剂16 wk，成功制作了酒精性肝纤维化模型，病变为广泛纤维化(包括严重桥状纤维化和肝硬变). 1995年Kumimura et al[11]在Lieber-Decarli液体食料中加铁剂，同窝配对喂养同窝大鼠12 wk制成酒精性肝纤维化模型(Fukudai Model). 模型中除肝纤维以外，还发现肝组织中丙二醛与羟脯氨酸含量增高，说明肝脏脂质过氧化亢进引起肝纤维化，本模型较Tsukamoto-French模型简便经济且无死亡率.
, 百拇医药
4 酒精灌胃模型
目前国内多采用的造模方法，喂养固体食料的同时每天定时定量灌一定浓度的酒精. 周淑琴et al[12]用白酒(60度)每天食前5 mL/ (kg·d)灌胃1次，并喂饲特殊配方固体食料(全麦粉、豆粉、豆盐按比例制成块食，另加蔬菜)，63 d后大鼠出现酒精性肝病的一些病理改变，但未见明显的纤维组织增生. 范建高et al[13]采用60%酒精每次15 mL/ kg，每日灌胃2次，另加高脂饮食(在低脂饮食的基础上加1%胆固醇、5%猪油、10%玉米油)的方法建立了大鼠酒精性脂肪肝模型. 3 mo可见轻至中度脂肪变，贮脂细胞数量及α-SMA阳性细胞增多，6 mo时肝细胞脂肪变性加重，α-SMA阳性细胞明显增多，可见到中央静脉周围和窦周纤维化. 河福金et al[14]在大鼠常规喂养同时每天灌白酒(56度)、橄榄油、吡唑的混合液，白酒的摄入量为8 g/ (kg·d)～12 g/ (kg·d)，并随时间延长而递增，吡唑摄入量为27.2 mg/ (kg·d)，共4 wk，复制了酒精性肝病模型. 肝细胞明显肿胀、胞质疏松、气球样变. 肝小叶中央区明显坏死，或呈灶性坏死，或点状坏死，间质大量炎细胞浸润. 电镜见Diss腔及肝细胞周围胶原纤维增生.
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酒精灌胃造模法多形成酒精性脂肪肝与酒精性肝炎类似病变，要造成纤维组织形成需6 mo之久，且形成率低、病变不典型.
5 其他多种动物种系复制模型
Lieber et al[15]又给狒狒喂养自己发明的酒精液体食料(酒精增量达总热量的50%)，成功制作了酒精性肝硬变模型. 本模型符合人类酒精性肝硬变病理特征，但成模时间达5 a之久，有费用高、管理难等缺点. Niemel et al[16]利用微型猪复制酒精性肝纤维化模型，因微型猪能随意食用含酒精类食物，故可保证足够的酒精摄入. 给微型猪喂养含40%热量酒精和各种营养素的饮食12 mo～21 mo，出现明显的肝细胞损害和静脉周围胶原沉积，随着时间的延长见到更广泛的中央静脉和小叶间纤维化，本模型类似人类酒精性肝纤维化缓慢发展过程，但周期较长. Yokoyama et al[17]给豚鼠腹腔注射血红蛋白—乙醛加合物抗体(Hb-ACH抗体)后，以15%酒精为饮用水，喂养90 d后复制出酒精肝病的模型. 发现肝小叶的门静脉周围及小静脉区相当强的纤维化，且单核细胞浸润及个别肝细胞周围有纤维组织伸入等，此模型可研究免疫因素在酒精性肝病中的作用.
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总之，以上各模型均在保证充分热量和营养的前提下，研究血中一定浓度酒精的肝损伤作用，并以肝脏病理为评定标准. 近年来利用分子生物学技术建立了大鼠酒精肝单方向CDNA基因文库以及分离出酒精性肝硬变大鼠高表达基因[18，19]，又研制出了TGF-β转基因小鼠肝纤维化模型[20]，这些对酒精性肝病致病基因的研究和酒精性肝病转基因动物模型的出现开辟了广阔的前景.
通讯作者 黄哲
收稿日期 1998-04-01
6 参考文献
1 Lieber CS, Mendelson JJ, Decarli LM. Fatty liver, hyperlipemia and hyperuricemia produced by prolonged alcohol consumption, despite adequate dietary intake. Trans ASSOS Am Physician, 1963;76(1):289-293
, http://www.100md.com
2 Lieber CS, Decarli LM. Quantitative relationship between amount of dietary fat and severity of alcoholic fatty liver. Am J Clin Nutr, 1970;23(4):474-478
3 Tsukamoto H, Reidelberger RD, French SW, Largman C. Long-term cannulation model for blood sampling and intragastric infusion in the rat. Am J Physiol, 1984;247(16):R595-R599
4 Tsukamoto H, French SW, Benson N, Delgado G, Rao GA, Larkin EC. Severe and progressive steatosis and focal Necrosis in rat liver induced by continuous intragastric infusion of Ethanol and low fat diet. Hepatology, 1985;5(2):224-232
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5 Tsukamoto H, Towner SJ, Ciofalo LM, French SW. Ethanol-Induced liver fibrosis in rats fed high fat diet. Hepatology, 1986;6(5):814-822
6 French SW, Miyamoto K, Tsukamoto H. Ethanol-induced hepatic fibrosis in the rat: role of the amount of dietary fat. Alcohol Clin Exp Res, 1986;10(1):13S-19S
7 Nanji AA, French SW. Dietary linoleic acid is reguired for development of experimentally induced alcoholic liver injury. Lif Sci, 1989;44(3):223-227
, 百拇医药
8 堤 翰宏，高田 昭. アルエル性肝障害 アルエル十ピラゾル. 肝胆月 萃，1994；29(6):979-984
9 神代龙吉，野口和典，古寺重喜，向坂彰太郎，佐田通夫，谷川久一. アルエル性肝障害 アルエル. エンドトキシン亻 并用モデル. 肝胆月 萃，1994；29(6)：985-991
10 Tsukamoto H, Horne W, Kamimura S, Niemel O, Parkkila S,Yl-Herttuala S. Experimental liver cirrhosis induced by Alcohol and iron. J Clin Invest, 1995;96(7):620-630
11 Kumimura S, Sohda T, Shijo H, Takeshima M, Sugyo S, Okamura M. Hepatic fibrosis in rats fed a diet with ethanol and Carbonyl iron. Int Hepatol Commu, 1995;3(1):70-76
, 百拇医药
12 周淑琴，贾从义，高殿生，毕玉堂. 实验性慢性酒精中毒对大鼠肝脏损伤的病理形态学观察. 中华病理学杂志，1986；15(2)：136-139
13 范建高，曾民德，李继强，邱德凯，李超群，彭延中. 肝内脂肪和脂质过氧化与肝纤维化的实验研究. 中华内科杂志，1997；36(12)：808-811
14 河福金，贲长恩，王德福. 小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤的防护作用. 中西医结合肝病杂志，1995；4(1)：19-21
15 Lieber CS, Decarli LM. Animal models of ethanol dependence and liver injury in rats and babons. Federation Proc, 1976;35(5):1232-1236
16 Niemel O, Parkkila S, Yl-Herttuala S, Villanueva J, Ruebner B, Halsted C. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation, and fibrosis in micropig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology, 1995;22(4):1208-1214
, http://www.100md.com
17 Yokoyama H, Nagata S, Moriya S, Kato S, Ito T, Kamegaya K. Hepatic fibrosis produced in guinea pigs by chronic ethanol administration and immunization with acetaldehyde adducts. Hepatology, 1995;21(5):1438-1442
18 Peng X, Morgan K, Morgan TR. Isolation and characterization of cDNA from a rat alcoholic liver library. Clini Res, 1994;42(2):241A
19 彭孝伟，Morgan K, Morgan TR. 差杂交法富集酒精性肝硬化的高表达基因. 胃肠病学和肝病学杂志，1995；4(1)：17-19
20 Sanderson N, Factor V, Nagy P, Kopp J, Kondaiah P, Wakefield L. Hepatic expression of mature transforming growth factor β1 in transgenic mice results in multiple tissue lesions. Proc Natl Acad Sci USA, 1995;92(3):2572-2576, 百拇医药(作者：黄 哲1 田德录2 原爱红1)
单位：1北京中医药大学博士生 北京市 100029；2北京中医药大学东直门医院消化科 北京市 100700
关键词：肝疾病，酒精性/病因学；肝疾病，酒精性/病理学；疾病模型，动物
华人消化杂志980823Subject headings liver diseases, alcoholic/etiology; liver diseases, alcoholic/pathology; disease models, animal 中国图书资料分类号 R 575
酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬变. 四者是渐进性的过程，亦可不同类型同时存在，严重危害患者健康. 要探讨酒精性肝病的发病机制及病理过程，需良好的实验动物模型，经众多学者努力，现已创建了多种模型，并在不断改进. 笔者对此做一综述.
, 百拇医药
1 Lieber-Decarli模型
本模型采用大鼠来复制. 但大鼠厌恶酒精，且对酒精易形成耐受，故难以保持血中较高的酒精浓度. 为保证大鼠长期摄取足量酒精与营养，并有效排除因长期摄取酒精而引起的营养障碍，Lieber-Decarli et al[1]1963年提出含全营养素和酒精的液体食料. 该食料是按热量配制的，蛋白质18%、脂肪21%、碳水化合物47%(47%中的36%热量由酒精代替)，还有一些维生素和无机盐等. 配对喂养同窝大鼠此液体食料4 wk左右出现明显的肝脏脂肪变性，但未出现酒精肝炎及纤维组织增生等. 进一步研究发现酒精性脂肪肝的严重程度与液体食料中脂肪含量有关. 喂饲大鼠相同热量酒精液体食料(含不同热量比例的脂肪，分别占总热量的2%，5%，10%，15%，25%，35%，43%，同时相应调整碳水化合物的比例)24 d后肝脏甘油三酯含量为：43%脂肪组最高，其次是35%脂肪组，再次为25%脂肪组，继续减少液体食料中脂肪量并不再引起肝脏甘油三酯含量下降，故25%热量的脂肪是液体食料中脂肪比例的最低限[2]. Lieber-Decarli模型是一种简便易行、费用低、形成率高、稳定性好的酒精性脂肪肝模型，为酒精性肝病的研究和新模型的开发奠定了基础.
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2 Tsukamoto-French模型
1984年Tsukamoto-French et al[3-5]给大鼠手术植入胃管，持续注入含酒精液体食料(酒精占总热量的47%)，制作了新的酒精性肝病模型(The Rat Intrgastric Ethanol Infusion Model). 本模型最大优点是可任意设定酒精量，大鼠可摄入占总热量的36%以上酒精(通过大鼠自由摄取达不到的量)，从而能保持血中一定的酒精浓度(一般为200 mg/ d1～300 mg/ d1). 模型中观察到肝脏脂肪变性、肝细胞变性坏死及炎症，12 wk～16 wk时可形成肝纤维化，符合人类进行性酒精性肝病的病理过程. 值得一提的是本模型中观察到液体食料中食物脂肪的量及种类与酒精性肝病的形成有密切关系. 使用玉米油的实验中发现：高脂肪、低碳水化合物食比低脂肪、高碳水化合物食更易导致酒精性肝损伤，且其程度更严重[6]. 另在使用不同种类食物脂肪的实验中发现：鱼油食比玉米油食更易引起肝细胞坏死，且纤维化程度更强；玉米油食与动物油食比较：动物油食几乎观察不到酒精性肝损伤病变[7].
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Tsukamoto-French模型是一种很好的酒精性肝病模型. 本模型中酒精是强制注入的，不符合正常摄入过程，且制作模型需一些技术训练如胃内导管的插入和维持，以及保证24 h持续注入酒精所需的特殊设备(导管的保护弹簧、万向转头、微量输液泵等)价格昂贵. 虽目前国际上研究酒精性肝病多采用此模型，仍很大程度地限制了其应用.
3 Lieber-Decarli液体食料加辅剂模型
有学者提出液体食料中加促进酒精性肝损伤的辅剂而制作酒精性肝病模型. 这种模型有以下3种：
3.1 酒精加吡唑模型 吡唑是一种酒精脱氢酶(ADH)抑制剂，堤翰宏et al[8]给大鼠喂养加入吡唑(2 mM)的酒精液体食料，12 wk出现中心静脉周围肝细胞严重气球样变和单核细胞浸润的肝细胞坏死及中心静脉肥厚和其周围纤维化，还有肝细胞周围纤维化等，病变以酒精性肝炎为主，不加吡唑的动物除脂肪肝外没有其他明显改变. 酒精加吡唑引起肝炎机制，除肝细胞长期受高浓度酒精刺激外，吡唑加强酒精非ADH系统代谢，且该途径产生的乙醛代谢较ADH系统产生的慢，从而增高的乙醛可抑制肝细胞的微管组合及蛋白质的分泌，导致肝细胞坏死等. 每日38 mg/ kg吡唑对肝脏无毒性作用.
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3.2 酒精加内毒素模型 人类酒精性肝炎或酒精性肝硬变时常伴有内毒素血症. 神代龙吉et al[9]给大鼠喂养酒精液体食料后尾静脉注入内毒素(2 mg/ kg)，制作了酒精性肝炎模型. 大鼠出现肝脏脂肪变、单核细胞浸润、肝细胞坏死等病理改变，以及补体的活化、血小板功能亢进及微循环障碍等肝外表现. 本模型是研究酒精性肝病内毒素血症的较好模型.
3.3 酒精加铁过载模型 近年来脂质过氧化与肝纤维化的关系越来越受到重视. Tsukamoto et al[10]利用自己开发的Tsukamoto-French模型，持续注入酒精液体食料的同时加入增强脂质过氧化作用的铁剂16 wk，成功制作了酒精性肝纤维化模型，病变为广泛纤维化(包括严重桥状纤维化和肝硬变). 1995年Kumimura et al[11]在Lieber-Decarli液体食料中加铁剂，同窝配对喂养同窝大鼠12 wk制成酒精性肝纤维化模型(Fukudai Model). 模型中除肝纤维以外，还发现肝组织中丙二醛与羟脯氨酸含量增高，说明肝脏脂质过氧化亢进引起肝纤维化，本模型较Tsukamoto-French模型简便经济且无死亡率.
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4 酒精灌胃模型
目前国内多采用的造模方法，喂养固体食料的同时每天定时定量灌一定浓度的酒精. 周淑琴et al[12]用白酒(60度)每天食前5 mL/ (kg·d)灌胃1次，并喂饲特殊配方固体食料(全麦粉、豆粉、豆盐按比例制成块食，另加蔬菜)，63 d后大鼠出现酒精性肝病的一些病理改变，但未见明显的纤维组织增生. 范建高et al[13]采用60%酒精每次15 mL/ kg，每日灌胃2次，另加高脂饮食(在低脂饮食的基础上加1%胆固醇、5%猪油、10%玉米油)的方法建立了大鼠酒精性脂肪肝模型. 3 mo可见轻至中度脂肪变，贮脂细胞数量及α-SMA阳性细胞增多，6 mo时肝细胞脂肪变性加重，α-SMA阳性细胞明显增多，可见到中央静脉周围和窦周纤维化. 河福金et al[14]在大鼠常规喂养同时每天灌白酒(56度)、橄榄油、吡唑的混合液，白酒的摄入量为8 g/ (kg·d)～12 g/ (kg·d)，并随时间延长而递增，吡唑摄入量为27.2 mg/ (kg·d)，共4 wk，复制了酒精性肝病模型. 肝细胞明显肿胀、胞质疏松、气球样变. 肝小叶中央区明显坏死，或呈灶性坏死，或点状坏死，间质大量炎细胞浸润. 电镜见Diss腔及肝细胞周围胶原纤维增生.
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酒精灌胃造模法多形成酒精性脂肪肝与酒精性肝炎类似病变，要造成纤维组织形成需6 mo之久，且形成率低、病变不典型.
5 其他多种动物种系复制模型
Lieber et al[15]又给狒狒喂养自己发明的酒精液体食料(酒精增量达总热量的50%)，成功制作了酒精性肝硬变模型. 本模型符合人类酒精性肝硬变病理特征，但成模时间达5 a之久，有费用高、管理难等缺点. Niemel et al[16]利用微型猪复制酒精性肝纤维化模型，因微型猪能随意食用含酒精类食物，故可保证足够的酒精摄入. 给微型猪喂养含40%热量酒精和各种营养素的饮食12 mo～21 mo，出现明显的肝细胞损害和静脉周围胶原沉积，随着时间的延长见到更广泛的中央静脉和小叶间纤维化，本模型类似人类酒精性肝纤维化缓慢发展过程，但周期较长. Yokoyama et al[17]给豚鼠腹腔注射血红蛋白—乙醛加合物抗体(Hb-ACH抗体)后，以15%酒精为饮用水，喂养90 d后复制出酒精肝病的模型. 发现肝小叶的门静脉周围及小静脉区相当强的纤维化，且单核细胞浸润及个别肝细胞周围有纤维组织伸入等，此模型可研究免疫因素在酒精性肝病中的作用.
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总之，以上各模型均在保证充分热量和营养的前提下，研究血中一定浓度酒精的肝损伤作用，并以肝脏病理为评定标准. 近年来利用分子生物学技术建立了大鼠酒精肝单方向CDNA基因文库以及分离出酒精性肝硬变大鼠高表达基因[18，19]，又研制出了TGF-β转基因小鼠肝纤维化模型[20]，这些对酒精性肝病致病基因的研究和酒精性肝病转基因动物模型的出现开辟了广阔的前景.
通讯作者 黄哲
收稿日期 1998-04-01
6 参考文献
1 Lieber CS, Mendelson JJ, Decarli LM. Fatty liver, hyperlipemia and hyperuricemia produced by prolonged alcohol consumption, despite adequate dietary intake. Trans ASSOS Am Physician, 1963;76(1):289-293
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2 Lieber CS, Decarli LM. Quantitative relationship between amount of dietary fat and severity of alcoholic fatty liver. Am J Clin Nutr, 1970;23(4):474-478
3 Tsukamoto H, Reidelberger RD, French SW, Largman C. Long-term cannulation model for blood sampling and intragastric infusion in the rat. Am J Physiol, 1984;247(16):R595-R599
4 Tsukamoto H, French SW, Benson N, Delgado G, Rao GA, Larkin EC. Severe and progressive steatosis and focal Necrosis in rat liver induced by continuous intragastric infusion of Ethanol and low fat diet. Hepatology, 1985;5(2):224-232
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5 Tsukamoto H, Towner SJ, Ciofalo LM, French SW. Ethanol-Induced liver fibrosis in rats fed high fat diet. Hepatology, 1986;6(5):814-822
6 French SW, Miyamoto K, Tsukamoto H. Ethanol-induced hepatic fibrosis in the rat: role of the amount of dietary fat. Alcohol Clin Exp Res, 1986;10(1):13S-19S
7 Nanji AA, French SW. Dietary linoleic acid is reguired for development of experimentally induced alcoholic liver injury. Lif Sci, 1989;44(3):223-227
, 百拇医药
8 堤 翰宏，高田 昭. アルエル性肝障害 アルエル十ピラゾル. 肝胆月 萃，1994；29(6):979-984
9 神代龙吉，野口和典，古寺重喜，向坂彰太郎，佐田通夫，谷川久一. アルエル性肝障害 アルエル. エンドトキシン亻 并用モデル. 肝胆月 萃，1994；29(6)：985-991
10 Tsukamoto H, Horne W, Kamimura S, Niemel O, Parkkila S,Yl-Herttuala S. Experimental liver cirrhosis induced by Alcohol and iron. J Clin Invest, 1995;96(7):620-630
11 Kumimura S, Sohda T, Shijo H, Takeshima M, Sugyo S, Okamura M. Hepatic fibrosis in rats fed a diet with ethanol and Carbonyl iron. Int Hepatol Commu, 1995;3(1):70-76
, 百拇医药
12 周淑琴，贾从义，高殿生，毕玉堂. 实验性慢性酒精中毒对大鼠肝脏损伤的病理形态学观察. 中华病理学杂志，1986；15(2)：136-139
13 范建高，曾民德，李继强，邱德凯，李超群，彭延中. 肝内脂肪和脂质过氧化与肝纤维化的实验研究. 中华内科杂志，1997；36(12)：808-811
14 河福金，贲长恩，王德福. 小柴胡汤对大鼠酒精性肝损伤的防护作用. 中西医结合肝病杂志，1995；4(1)：19-21
15 Lieber CS, Decarli LM. Animal models of ethanol dependence and liver injury in rats and babons. Federation Proc, 1976;35(5):1232-1236
16 Niemel O, Parkkila S, Yl-Herttuala S, Villanueva J, Ruebner B, Halsted C. Sequential acetaldehyde production, lipid peroxidation, and fibrosis in micropig model of alcohol-induced liver disease. Hepatology, 1995;22(4):1208-1214
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17 Yokoyama H, Nagata S, Moriya S, Kato S, Ito T, Kamegaya K. Hepatic fibrosis produced in guinea pigs by chronic ethanol administration and immunization with acetaldehyde adducts. Hepatology, 1995;21(5):1438-1442
18 Peng X, Morgan K, Morgan TR. Isolation and characterization of cDNA from a rat alcoholic liver library. Clini Res, 1994;42(2):241A
19 彭孝伟，Morgan K, Morgan TR. 差杂交法富集酒精性肝硬化的高表达基因. 胃肠病学和肝病学杂志，1995；4(1)：17-19
20 Sanderson N, Factor V, Nagy P, Kopp J, Kondaiah P, Wakefield L. Hepatic expression of mature transforming growth factor β1 in transgenic mice results in multiple tissue lesions. Proc Natl Acad Sci USA, 1995;92(3):2572-2576, 百拇医药(作者：黄 哲1 田德录2 原爱红1)