碳酸钙泡腾颗粒的人体生物利用度研究
作者：周天杰 洪 诤 程小宁 赵劲松 何文淑 熊宏智
单位：周天杰 程小宁 赵劲松 熊宏智 华西医科大学附属职业病防治院；洪 诤华西医大药学院；何文淑 四川健益医药工业研究所
关键词：碳酸钙泡腾颗粒；尿钙；生物利用度
中国医院药学杂志981202 摘要 目的:评价碳酸钙泡腾颗粒的人体生物利用度。方法:以原子吸收光谱法测定10名健康志愿者口服碳酸钙泡腾颗粒与进口碳酸钙片后的尿钙浓度，以尿钙总排泄量与尿钙增量为指标评价两种制剂吸收差异。结果:口服1.2 g碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片后4 h尿钙总排泄量分别为0.143 mg.(mg Cr)-1与0.109 mg.(mg Cr)-1；尿钙增量分别为0.051 mg.(mg Cr)-1与0.031 mg.(mg Cr)-1，前者均显著高于后者(P<0.05和P<0.01)。结论:碳酸钙泡腾颗粒的口服生物利用度高于碳酸钙片。
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碳酸钙作为一个补钙剂广泛应用于欧美各国[1]。近年来，我国也将其作补钙药收入《中国药典》1995年版。碳酸钙泡腾颗粒为新型口服补钙药，该制剂在服用时经泡腾作用形成含枸橼酸钙络合物的溶液。本试验的目的是考查碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片的相对生物利用度，为临床用药提供理论依据。
1 材料与仪器
1.1 药品与试剂 供试品：碳酸钙泡腾颗粒(简称：颗粒，200 mg Ca2+/袋，由成都望源制药厂提供，批号960303)；参比制剂：碳酸钙片(简称：片剂，600 mg Ca2+/片，由Payless Drug Stores INC.Wilsonville Oregon制造，商品名：“Payless Calcium 600”，批号025121)；标准对照品为碳酸钙，分析纯，配成1 mg.ml-1备用；水为重蒸馏水。
, 百拇医药
2 方法
2.1 含量测定采用原子吸收光谱法对尿及血样进行测定。
2.1.1 尿样的测定 取尿样本直接或稀释5倍或10倍后上机测定Ca2+。使用随行标准法定量。本法钙浓度在1.0～2.0 mg.L-1范围内呈线性关系，Y=37.2X-0.26,r=0.999 4。
2.1.2 血样的测定 取血浆样本0.5 ml于5 ml量瓶中，加入重蒸馏水至刻度后上机测定Ca2+。在此范围内血浆中日内RSD为3.8%，日间RSD为3.7%，最低检测浓度为0.1 mg.L-1，平均回收率是98.5%。
采用自动生化测定仪测定尿肌酐(Cr)及血肌酐(Cr)。
, 百拇医药
2.2 生物利用度试验
2.2.1 受试者 10名健康男性自愿受试者，年龄18～20岁，体重60～69 kg，经体检、询问病史(无肾结石、无骨病、无胃肠疾患影响吸收功能)及临床实验室检查血、尿常规，肝、肾功能均正常。受试前两周内和受试期间均未服用过任何药物，受试前一周及试验期间接受统一的低钙饮食，受试期间禁烟、酒、茶。
2.2.2 给药方法 10名受试者随机分为两组，禁食12 h后分别用600 ml重蒸馏水吞服1 200 mg碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片，间隔一周后交叉服药。
2.2.3 样本收集 服药当天晨6∶00排尿，8∶00收集尿液(6∶00-8∶00)并服药，此后分别收集8∶00-10∶00、10∶00-12∶00尿液，每次收集尿液后饮重蒸馏水300 ml。各时间段尿液测量体积后分取5 ml备测。并于给药前与给药后0.5，1.0，1.5，2.5，3.0和4.0 h自上肢静脉采集静脉血3 ml，离心分取血浆备测。尿样与血样均在12 h内测定。
, 百拇医药
2.3 数据处理 尿钙排泄换算方法参照文献[2]进行。
3 结果
3.1 尿钙变化 碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片剂在尿中的排泄于服药后第一阶段的2 h(8-10 am)与禁食服药前2 h(6-8 am)相比均有所提高，其尿钙排泄的增高值分别为0.35±0.2与0.29±0.14 mg.(LGF)-1，两种制剂间差异无显著性(P>0.05)。第二阶段2 h(10-12 am)两组的尿钙排泄非常显著地高于服药前，颗粒与片剂排泄钙的增值分别为1.37±0.25与0.77±0.13 mg.(LGF)-1(P<0.01)，前者尿钙排泄要高于后者78%(P<0.01)。用药后4 h(8-12 am)颗粒与片剂尿钙排泄累积增值分别为0.051±0.017与0.031±0.030 mg.(mg Cr)-1(P<0.01)，前者比后者升高65%；用药后4 h(8-12 am)颗粒与片剂尿钙排泄分别为0.143±0.033与0.109±0.030 mg.(mg Cr)-1，前者比后者升高31%(P<0.05)。见表1。
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表1 进口碳酸钙片及国产碳酸钙泡腾颗粒Ca吸收试验 集尿时间
尿Ca
1组
2组
2组比
1组增
加吸收
%
6-8∶00am
mg.(LGF)-1
0.52±0.11
0.63±0.17
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mg.(mg Cr)-1
0.038±0.018
0.046±0.018
8-12∶00am
mg.(mg Cr)-1
0.109±0.030
0.143±0.033*1
31
△8-12∶00am
mg.(mg Cr)-1
, 百拇医药
0.031±0.013
0.051±0.017*2
65
△10-12∶00am
mg.(LGF)-1
0.77±0.13
1.37±0.25*2
78
△8-10∶00am
mg.(LGF)-1
, 百拇医药
0.29±0.14
0.35±0.2
21
两种钙剂显著性比较：*1P<0.05，*2P<0.01。Cr=肌酐，△增值
3.2 血清钙浓度的变化 颗粒与片剂服药前(8∶00 am)与服药后的第4 小时(12∶00 am)血清钙值均基本一致，分别为99.87与101.6 mg.L-1和101.4与101.9 mg.L-1(即2.49与2.54和2.53与2.54 mmol.L-1)范围，两组无明显差异(P>0.05)。说明服钙剂后4 h，血清钙已恢复至禁食时的水平。4 讨论与小结
, 百拇医药
4.1 钙制剂口服人体生物利用度与许多其他药物以血药浓度算得的药动学参数计算生物利用度不同。由于钙剂血药浓度受机体生理性调节及其他因素影响、较不规则，作为人体生物利用度评价其意义十分有限。近年有以放射性同位素钙测定钙在粪便的排出和测定尿钙排泄评价钙经肠吸收，并认为这两法的平衡性较好[2～4]。本试验参照Nical MJ等报告的枸橼酸钙生物利用度的设计，按相同的尿钙排泄的换算方法其结果也颇相似。口服碳酸钙泡腾颗粒(含枸橼酸)，也发现尿钙排泄以服药后的第二阶段2 h(10-12 am)的尿钙排泄为最多，其尿钙排泄增值(△)要比片剂高78%。用药后4 h的尿钙排泄也明显高于碳酸钙片剂约31%；用药后4 h(8-12 am)的尿钙排泄的增加值(△)更明显高于碳酸钙片剂约65%。碳酸钙泡腾颗粒服用时因泡腾而溶于水，形成枸橼酸钙复合物，也具有与服用枸橼酸钙[2.5.6]相似的高尿钙排泄量，反映了其经肠吸收明显高于碳酸钙片。
4.2 在测定尿钙排泄的同时，我们也测了两种钙剂的血清钙浓度。颗粒的血清钙的峰浓度Cmax也较高，均值分别为10.29与7.94mg.L-1，泡腾颗粒组约高于片剂组30%，也与文献报道的枸橼酸钙血药浓度高于碳酸钙片[2]相仿。但其药-时曲线变化较大，难于从药动学参数作出准确的生物利用度评价。再次验证了以尿钙排出反映钙制剂评价人体生物利用度的可行性。
, 百拇医药
4.3 试验结果说明碳酸钙泡腾颗粒(含枸橼酸)具有比碳酸钙片更高的生物利用度。作为补钙剂碳酸钙泡腾颗粒吸收好又便于服用，易为临床成人与儿童接受。
参考文献
1 冷伟.口服钙剂的现状.中国药事，1995，9(1)：13
2 Nicar MJ,Pak CYC.Calcium bioavailability from calcium carbonate and calcium citrate.J Clin Endocrinol Metab,1985,61(2):391
3 Zerwekh JE,Sakhaee K,Pak CYC.Utility and limitation of calciuric response to oral calcium load as a measure of in testinal calcium absorption:Comparison with isotopic fractional calcium absorption.Invest Urol,1981,19:161
, http://www.100md.com
4 Bo-Linn GW,Davis GR,Buodrus DJ, et al.An evaluation of the importance of gastric and secretion in the absorption of dietary calcium.J Clin Invest,1984,73:640
5 Harvey JA,Zobits MM,Pak CYC.Calcium Citrate:reduced propensity from the crystallization of calcium oxalate in urine resulting from induced hypercalciuria of calcium supplementation.J Clin Endocrinol Metab,1985,61(6):1223
6 Pak CYC.Citrate and renal calculi:new insights and future directions.Am J Kidney Dis,1991,17(4):420
(1998年3月16日收稿), 百拇医药
单位：周天杰 程小宁 赵劲松 熊宏智 华西医科大学附属职业病防治院；洪 诤华西医大药学院；何文淑 四川健益医药工业研究所
关键词：碳酸钙泡腾颗粒；尿钙；生物利用度
中国医院药学杂志981202 摘要 目的:评价碳酸钙泡腾颗粒的人体生物利用度。方法:以原子吸收光谱法测定10名健康志愿者口服碳酸钙泡腾颗粒与进口碳酸钙片后的尿钙浓度，以尿钙总排泄量与尿钙增量为指标评价两种制剂吸收差异。结果:口服1.2 g碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片后4 h尿钙总排泄量分别为0.143 mg.(mg Cr)-1与0.109 mg.(mg Cr)-1；尿钙增量分别为0.051 mg.(mg Cr)-1与0.031 mg.(mg Cr)-1，前者均显著高于后者(P<0.05和P<0.01)。结论:碳酸钙泡腾颗粒的口服生物利用度高于碳酸钙片。
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碳酸钙作为一个补钙剂广泛应用于欧美各国[1]。近年来，我国也将其作补钙药收入《中国药典》1995年版。碳酸钙泡腾颗粒为新型口服补钙药，该制剂在服用时经泡腾作用形成含枸橼酸钙络合物的溶液。本试验的目的是考查碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片的相对生物利用度，为临床用药提供理论依据。
1 材料与仪器
1.1 药品与试剂 供试品：碳酸钙泡腾颗粒(简称：颗粒，200 mg Ca2+/袋，由成都望源制药厂提供，批号960303)；参比制剂：碳酸钙片(简称：片剂，600 mg Ca2+/片，由Payless Drug Stores INC.Wilsonville Oregon制造，商品名：“Payless Calcium 600”，批号025121)；标准对照品为碳酸钙，分析纯，配成1 mg.ml-1备用；水为重蒸馏水。
, 百拇医药
2 方法
2.1 含量测定采用原子吸收光谱法对尿及血样进行测定。
2.1.1 尿样的测定 取尿样本直接或稀释5倍或10倍后上机测定Ca2+。使用随行标准法定量。本法钙浓度在1.0～2.0 mg.L-1范围内呈线性关系，Y=37.2X-0.26,r=0.999 4。
2.1.2 血样的测定 取血浆样本0.5 ml于5 ml量瓶中，加入重蒸馏水至刻度后上机测定Ca2+。在此范围内血浆中日内RSD为3.8%，日间RSD为3.7%，最低检测浓度为0.1 mg.L-1，平均回收率是98.5%。
采用自动生化测定仪测定尿肌酐(Cr)及血肌酐(Cr)。
, 百拇医药
2.2 生物利用度试验
2.2.1 受试者 10名健康男性自愿受试者，年龄18～20岁，体重60～69 kg，经体检、询问病史(无肾结石、无骨病、无胃肠疾患影响吸收功能)及临床实验室检查血、尿常规，肝、肾功能均正常。受试前两周内和受试期间均未服用过任何药物，受试前一周及试验期间接受统一的低钙饮食，受试期间禁烟、酒、茶。
2.2.2 给药方法 10名受试者随机分为两组，禁食12 h后分别用600 ml重蒸馏水吞服1 200 mg碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片，间隔一周后交叉服药。
2.2.3 样本收集 服药当天晨6∶00排尿，8∶00收集尿液(6∶00-8∶00)并服药，此后分别收集8∶00-10∶00、10∶00-12∶00尿液，每次收集尿液后饮重蒸馏水300 ml。各时间段尿液测量体积后分取5 ml备测。并于给药前与给药后0.5，1.0，1.5，2.5，3.0和4.0 h自上肢静脉采集静脉血3 ml，离心分取血浆备测。尿样与血样均在12 h内测定。
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2.3 数据处理 尿钙排泄换算方法参照文献[2]进行。
3 结果
3.1 尿钙变化 碳酸钙泡腾颗粒与碳酸钙片剂在尿中的排泄于服药后第一阶段的2 h(8-10 am)与禁食服药前2 h(6-8 am)相比均有所提高，其尿钙排泄的增高值分别为0.35±0.2与0.29±0.14 mg.(LGF)-1，两种制剂间差异无显著性(P>0.05)。第二阶段2 h(10-12 am)两组的尿钙排泄非常显著地高于服药前，颗粒与片剂排泄钙的增值分别为1.37±0.25与0.77±0.13 mg.(LGF)-1(P<0.01)，前者尿钙排泄要高于后者78%(P<0.01)。用药后4 h(8-12 am)颗粒与片剂尿钙排泄累积增值分别为0.051±0.017与0.031±0.030 mg.(mg Cr)-1(P<0.01)，前者比后者升高65%；用药后4 h(8-12 am)颗粒与片剂尿钙排泄分别为0.143±0.033与0.109±0.030 mg.(mg Cr)-1，前者比后者升高31%(P<0.05)。见表1。
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表1 进口碳酸钙片及国产碳酸钙泡腾颗粒Ca吸收试验 集尿时间
尿Ca
1组
2组
2组比
1组增
加吸收
%
6-8∶00am
mg.(LGF)-1
0.52±0.11
0.63±0.17
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mg.(mg Cr)-1
0.038±0.018
0.046±0.018
8-12∶00am
mg.(mg Cr)-1
0.109±0.030
0.143±0.033*1
31
△8-12∶00am
mg.(mg Cr)-1
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0.031±0.013
0.051±0.017*2
65
△10-12∶00am
mg.(LGF)-1
0.77±0.13
1.37±0.25*2
78
△8-10∶00am
mg.(LGF)-1
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0.29±0.14
0.35±0.2
21
两种钙剂显著性比较：*1P<0.05，*2P<0.01。Cr=肌酐，△增值
3.2 血清钙浓度的变化 颗粒与片剂服药前(8∶00 am)与服药后的第4 小时(12∶00 am)血清钙值均基本一致，分别为99.87与101.6 mg.L-1和101.4与101.9 mg.L-1(即2.49与2.54和2.53与2.54 mmol.L-1)范围，两组无明显差异(P>0.05)。说明服钙剂后4 h，血清钙已恢复至禁食时的水平。4 讨论与小结
, 百拇医药
4.1 钙制剂口服人体生物利用度与许多其他药物以血药浓度算得的药动学参数计算生物利用度不同。由于钙剂血药浓度受机体生理性调节及其他因素影响、较不规则，作为人体生物利用度评价其意义十分有限。近年有以放射性同位素钙测定钙在粪便的排出和测定尿钙排泄评价钙经肠吸收，并认为这两法的平衡性较好[2～4]。本试验参照Nical MJ等报告的枸橼酸钙生物利用度的设计，按相同的尿钙排泄的换算方法其结果也颇相似。口服碳酸钙泡腾颗粒(含枸橼酸)，也发现尿钙排泄以服药后的第二阶段2 h(10-12 am)的尿钙排泄为最多，其尿钙排泄增值(△)要比片剂高78%。用药后4 h的尿钙排泄也明显高于碳酸钙片剂约31%；用药后4 h(8-12 am)的尿钙排泄的增加值(△)更明显高于碳酸钙片剂约65%。碳酸钙泡腾颗粒服用时因泡腾而溶于水，形成枸橼酸钙复合物，也具有与服用枸橼酸钙[2.5.6]相似的高尿钙排泄量，反映了其经肠吸收明显高于碳酸钙片。
4.2 在测定尿钙排泄的同时，我们也测了两种钙剂的血清钙浓度。颗粒的血清钙的峰浓度Cmax也较高，均值分别为10.29与7.94mg.L-1，泡腾颗粒组约高于片剂组30%，也与文献报道的枸橼酸钙血药浓度高于碳酸钙片[2]相仿。但其药-时曲线变化较大，难于从药动学参数作出准确的生物利用度评价。再次验证了以尿钙排出反映钙制剂评价人体生物利用度的可行性。
, 百拇医药
4.3 试验结果说明碳酸钙泡腾颗粒(含枸橼酸)具有比碳酸钙片更高的生物利用度。作为补钙剂碳酸钙泡腾颗粒吸收好又便于服用，易为临床成人与儿童接受。
参考文献
1 冷伟.口服钙剂的现状.中国药事，1995，9(1)：13
2 Nicar MJ,Pak CYC.Calcium bioavailability from calcium carbonate and calcium citrate.J Clin Endocrinol Metab,1985,61(2):391
3 Zerwekh JE,Sakhaee K,Pak CYC.Utility and limitation of calciuric response to oral calcium load as a measure of in testinal calcium absorption:Comparison with isotopic fractional calcium absorption.Invest Urol,1981,19:161
, http://www.100md.com
4 Bo-Linn GW,Davis GR,Buodrus DJ, et al.An evaluation of the importance of gastric and secretion in the absorption of dietary calcium.J Clin Invest,1984,73:640
5 Harvey JA,Zobits MM,Pak CYC.Calcium Citrate:reduced propensity from the crystallization of calcium oxalate in urine resulting from induced hypercalciuria of calcium supplementation.J Clin Endocrinol Metab,1985,61(6):1223
6 Pak CYC.Citrate and renal calculi:new insights and future directions.Am J Kidney Dis,1991,17(4):420
(1998年3月16日收稿), 百拇医药