左旋四氢巴马汀的降压效应及对冠脉循环的影响*
作者：邢淑华 郑加麟 卞春甫 秦 伟
单位：徐州 221002 徐州医学院药理学教研室
关键词：左旋四氢巴马汀；冠脉血流量；冠脉阻力；心肌耗氧量；血压
中国现代应用药学990203摘要 目的：研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对自发性高血压大鼠(SHR)及对麻醉犬冠脉循环的影响，以便为拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。方法：SHR清醒状态下测尾动脉血压；麻醉犬开胸分离冠状动脉左旋支，放置探头测量冠脉血流量，同步测量动脉血压和记录Ⅱ导程心电图，抽取股动脉血测定血氧。结果：l-THP能降低SHR的血压，同样亦可降低麻醉犬的血压，且能引起犬冠脉血流量呈短暂增加，并可较持久降低冠脉阻力，减少心肌耗氧量以及减慢心率。结论：l-THP不仅具有降压效应，而且还可改善冠脉循环，提高心脏泵功效率。
Effects of l-tetrahydropalmatine on decreasing blood pressure and improving coronary artery circulation
, http://www.100md.com
Xin Shuhua(Xin SH),Zheng Jialin(Zhen JL),Bian Chunfu(Bian CF),et al(Department of Pharmacology Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effect of l-tetrahydropalmatine(l-THP) on the blood pressure in SHR and on the coronary blood flow in anesthetized dogs.METHODS:Tail′s artery blood pressure was measured in awaking condition of SHR.The blood flow of left turing coronary branch was determined,as well as artery blood pressure,ECGⅡ and artery blood oxygen in the anesthetized dogs.RESULTS:l-THP can decrease the blood pressure in SHR,l-THP can also decrease the blood pressure,increasing the coronary artery blood flow temporarily,decreasing the resistance to coronary artery in relatively long time,reducing myocardial oxygen consumption and heart rate in anesthetized dogs.CONCLUSION:l-THP can not only decrease the blood pressure,but also improve the coronary circulation and increase the efficiency of heart pump.
, 百拇医药
KEY WORDS l-tetrahydropalmatine,coronary artery blood flow,coronary artery resistance,myocardial oxygen consumption,blood pressure
左旋四氢巴马汀(l-tetrahydropalmatine,简称l-THP),亦称罗痛定(rotundine),系中药延胡索(corydalis ambigue)的主要有效成分-延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine,dl-THP)的左旋物，是一良好的中枢抑制剂，国内对其镇痛、镇静安定作用及机制进行了较多的研究。近年来,dl-THP、l-THP及与其结构相似的千金藤定碱(l-stepholidine,l-SPD)对心血管系统的影响日益引起关注[1～4]。本文观察了l-THP对自发性高血压大鼠(SHR)血压及对麻醉犬冠脉循环的影响，以期对拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 药品:l-THP(系广西南宁制药厂产品)。
1.2 l-THP对SHR血压的影响:SHR由上海第二医科大学动物中心供应，体重192.5±34.8g,雌雄各半，动物清醒状态下测尾动脉血压。l-THP用药5d,ip,第1天30mg/kg,第2～5天15mg/kg*d-1。
1.3 l-THP对麻醉犬冠脉循环的影响：犬由本院实验动物中心供应，体重14.0±1.8kg,雌雄兼用。以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，仰卧固定于手术台上，行气管插管术，接电动呼吸机；开胸分离冠状动脉左旋支上部，放置探头，以MFV-2100型电磁流量计测量冠脉血流量，并计算冠脉阻力[5]；从颈外静脉插管至冠状静脉窦取血，同时抽取股动脉血，用CY-2型测氧仪测定
血氧以计算心肌耗氧量[5];以RM-86型多导生理记录仪测动脉血压，同步观察Ⅱ导程心电图。实验结束后，取心脏称重，以1/3心重作为左旋支血流供应区域。l-THP 10mg/kg,iv。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 对SHR血压和心率的影响：从表1结果可见，第1天给SHR ip l-THP后，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均下降，于20min时达峰值，降压幅度分别为SBP 42.9%(P<0.01),DBP 57.5%(P<0.01)。24h后血压亦未恢复至给药前水平，SBP和DBP尚分别下降13%和22%。第2～5天，连续每天半量给药，可将血压维持于低水平。给药的全过程中，心率变化不明显。未出现因血压下降而引起反射性心率加快现象。
表1 l-THP对自发性高血压大鼠血压及心率的影响(±s,n=10) Indices
时间(min)
0
20
40
, http://www.100md.com
60
120
d1
SBP
27.3±1.2
15.6±3.3*1
18.3±2.9*1
21.2±3.7*1
21.3±2.4*1
DBP
24.1±0.9
, http://www.100md.com
10.3±4.0*1
13.1±4.1*1
17.5±4.4*1
17.3±2.8*1
HR
79±2
83±5*2
85±7*2
87±12*2
71±20*2
, 百拇医药
d2
SBP
23.6±0.7*1
17.9±5.6*3
22.1±1.2*3
18.9±0.7*1
17.9±4.3*1
DBP
18.7±0.8*1
12.3±5.5*3
, http://www.100md.com
17.9±1.2*3
13.3±0.4*1
13.6±2.7*1
HR
65±15*2
60±13*2
77±17*2
68±14*2
70±10*2
d3
, http://www.100md.com
SBP
24.1±1.6*3
20.9±3.6*3
20.3±0.4*1
18.7±1.7*1
21.3±4.1*1
DBP
18.5±2.0*3
16.0±2.9*3
15.3±0.5*1
, 百拇医药
13.9±1.9*1
16.0±4.3*3
HR
88±9*2
83±13*2
84±9*2
85±4*2
78±6*2
注：d1剂量：l-THP 30mg/kg,ip,d2～5:15mg/kg/d,ip;SBP:收缩压(Kpa);DBP：舒张压(kPa);HR:心率(次/分)；与d1给药前比较，*1P<0.01；*2P>0.05；*3P<0.05
, 百拇医药
2.2 对犬血压和心率的影响：l-THP 10mg/kg iv后，犬血压于1～2min开始下降,5min血压下降19%(P<0.05),降压效应持续60min以上，给l-THP后的60min内心率略有减慢(表2)。
2.3 对犬冠脉血流量和冠脉阻力的影响：给药后，犬冠脉流量于1～2min时明显增加64%(P<0.01),同时冠脉阻力下降46%。10min后冠脉流量逐渐恢复至正常，而冠脉阻力降低达60min以上(表2)。表2 l-THP对犬血压及冠脉循环的影响(±s,n=5) Indices
时间(min)
0
1～2
5
10
, 百拇医药
30
60
BP
14.4±1.8
12.2±1.9*1
11.6±1.5*2
11.6±1.5*2
11.2±1.5*2
11.4±1.3*2
HR
180±37
, http://www.100md.com
160±26*1
156±26*1
156±22*1
158±26*1
160±21*1
CBF
36±11
59±13*2
43±12*1
35±12*3
, 百拇医药
36±14*3
34±13*3
CR
0.13±0.03
0.07±0.10*2
0.09±0.01*2
0.11±0.02*2
0.10±0.03*2
0.12±0.03*1
注：l-THP 10mg/kg,iv;BP：血压(kPa)；HR：心率(次/分)；CBF：冠脉血流量(ml/min);CR:冠脉阻力(kPa/ml/100g心肌/min)。与给药前比较(表3同)，*1P<0.05，*2P<0.01，*3P>0.05
, 百拇医药
2.4 对犬心肌耗氧量的影响：分别在给药前和给药后5、30min时抽血测氧,5min时血氧含量变化不明显,30min时心肌耗氧量及耗氧指数均见明显下降(表3)。表3 l-THP对心肌耗氧量的影响(±s,n=5) Indices
时间(min)
0
5
30
MOC
37±13
40±18
23±7*1
Index number
, 百拇医药
198±72
188±71
128±37*1
of Moc
注：l-THP 10mg/kg,iv;Moc:心肌耗氧量(ml/100g心肌/min)；Index number of Moc：心肌耗氧指数
3 讨 论
本实验结果表明，l-THP能显著降低SHR和麻醉犬的血压，且维持时间较久，此与我室曾报道l-THP降低大鼠血压作用相一致。可以认为l-THP可能不失为一有前途的降压药。此外，l-THP在iv后10min内，可观察到犬冠脉血流量增加。随后，在血压持续处于低水平状态下，冠脉血流量却并不见减少，可能系l-THP降低冠脉阻力作用较持久之故。又因l-THP减慢心率，降低心肌耗氧量和心肌耗氧指数。故尚可提高心脏泵功效率，进一步有助于改善冠脉循环。无疑，这些作用均有利于心绞痛的缓解。中国古代医书《雷公炮灸论》记载：“心痛欲死，速觅延胡”，综合上述实验结果分析，延胡用于“心痛”可能不单纯是因为l-THP有镇痛作用，或曰，l-THP既有镇痛作用，又能改善冠脉循环，这是目前抗心绞痛药物中所没有的独特优点。l-THP可使麻醉犬心率略有减慢，l-THP对SHR的心率影响虽然不明显，但未见由于降压而引起反射性心率加快现象。此特点亦对于高血压和心绞痛的治疗有益。
, 百拇医药
我们曾报道，l-THP对α1和α2受体均有阻滞作用[6]，并可减少外周组织中儿茶酚胺的含量[7]，因此，l-THP的降压效应及改善冠脉循环等作用很可能是儿茶酚胺含量降低和α受体阻滞的复合效应。至于l-THP治疗高血压和心绞痛的临床价值，尚有待进一步验证。
*江苏省教委自然科学基金资助项目第92124号
参考文献
[1] 刘东，赵更生.四氢巴马汀对犬心脏血流动力学作用.药学学报，1987，22(7)∶537.
[2] 王瑜，李德兴.左旋四氢巴马汀的抗心律失常作用.中国药理学报，1987，8(4)∶337.
[3] 金国章，陈瑞亭，王道苑，等.延胡索的药理研究Ⅳ，延胡索和Ⅱ对循环和呼吸的影响.药学学报，1958。6∶26.
, http://www.100md.com
[4] 姚兵，卞春甫，秦伟.左旋四氢巴马汀的降压作用.徐州医学院学报，1991，11(1)∶16.
[5] 范礼理，曾贵云，周远鹏，等.葛根的药理研究Ⅱ葛根黄酮对冠脉循环、心脏血流动力学和心肌代谢的作用.中华医学杂志，1985，55(10)∶724.
[6] Yao B,Bian CF,Qin W,et al.Hypotensive effect of l-tetrahydropalmatine and adrenergic α-receptors.Asia Pacific Journal of Pharmacology,1992,7∶245.
[7] 葛晓群，邢淑华，颜梅，等.四氢巴马汀对外周儿茶酚胺含量的影响.中国药理学通报，1995，11(1)∶58.
收稿日期：1998-04-22, http://www.100md.com
单位：徐州 221002 徐州医学院药理学教研室
关键词：左旋四氢巴马汀；冠脉血流量；冠脉阻力；心肌耗氧量；血压
中国现代应用药学990203摘要 目的：研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对自发性高血压大鼠(SHR)及对麻醉犬冠脉循环的影响，以便为拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。方法：SHR清醒状态下测尾动脉血压；麻醉犬开胸分离冠状动脉左旋支，放置探头测量冠脉血流量，同步测量动脉血压和记录Ⅱ导程心电图，抽取股动脉血测定血氧。结果：l-THP能降低SHR的血压，同样亦可降低麻醉犬的血压，且能引起犬冠脉血流量呈短暂增加，并可较持久降低冠脉阻力，减少心肌耗氧量以及减慢心率。结论：l-THP不仅具有降压效应，而且还可改善冠脉循环，提高心脏泵功效率。
Effects of l-tetrahydropalmatine on decreasing blood pressure and improving coronary artery circulation
, http://www.100md.com
Xin Shuhua(Xin SH),Zheng Jialin(Zhen JL),Bian Chunfu(Bian CF),et al(Department of Pharmacology Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the effect of l-tetrahydropalmatine(l-THP) on the blood pressure in SHR and on the coronary blood flow in anesthetized dogs.METHODS:Tail′s artery blood pressure was measured in awaking condition of SHR.The blood flow of left turing coronary branch was determined,as well as artery blood pressure,ECGⅡ and artery blood oxygen in the anesthetized dogs.RESULTS:l-THP can decrease the blood pressure in SHR,l-THP can also decrease the blood pressure,increasing the coronary artery blood flow temporarily,decreasing the resistance to coronary artery in relatively long time,reducing myocardial oxygen consumption and heart rate in anesthetized dogs.CONCLUSION:l-THP can not only decrease the blood pressure,but also improve the coronary circulation and increase the efficiency of heart pump.
, 百拇医药
KEY WORDS l-tetrahydropalmatine,coronary artery blood flow,coronary artery resistance,myocardial oxygen consumption,blood pressure
左旋四氢巴马汀(l-tetrahydropalmatine,简称l-THP),亦称罗痛定(rotundine),系中药延胡索(corydalis ambigue)的主要有效成分-延胡索乙素(dl-tetrahydropalmatine,dl-THP)的左旋物，是一良好的中枢抑制剂，国内对其镇痛、镇静安定作用及机制进行了较多的研究。近年来,dl-THP、l-THP及与其结构相似的千金藤定碱(l-stepholidine,l-SPD)对心血管系统的影响日益引起关注[1～4]。本文观察了l-THP对自发性高血压大鼠(SHR)血压及对麻醉犬冠脉循环的影响，以期对拓展l-THP的临床新用途提供实验依据。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 药品:l-THP(系广西南宁制药厂产品)。
1.2 l-THP对SHR血压的影响:SHR由上海第二医科大学动物中心供应，体重192.5±34.8g,雌雄各半，动物清醒状态下测尾动脉血压。l-THP用药5d,ip,第1天30mg/kg,第2～5天15mg/kg*d-1。
1.3 l-THP对麻醉犬冠脉循环的影响：犬由本院实验动物中心供应，体重14.0±1.8kg,雌雄兼用。以戊巴比妥钠30mg/kg静脉麻醉，仰卧固定于手术台上，行气管插管术，接电动呼吸机；开胸分离冠状动脉左旋支上部，放置探头，以MFV-2100型电磁流量计测量冠脉血流量，并计算冠脉阻力[5]；从颈外静脉插管至冠状静脉窦取血，同时抽取股动脉血，用CY-2型测氧仪测定
血氧以计算心肌耗氧量[5];以RM-86型多导生理记录仪测动脉血压，同步观察Ⅱ导程心电图。实验结束后，取心脏称重，以1/3心重作为左旋支血流供应区域。l-THP 10mg/kg,iv。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 对SHR血压和心率的影响：从表1结果可见，第1天给SHR ip l-THP后，收缩压(SBP)和舒张压(DBP)均下降，于20min时达峰值，降压幅度分别为SBP 42.9%(P<0.01),DBP 57.5%(P<0.01)。24h后血压亦未恢复至给药前水平，SBP和DBP尚分别下降13%和22%。第2～5天，连续每天半量给药，可将血压维持于低水平。给药的全过程中，心率变化不明显。未出现因血压下降而引起反射性心率加快现象。
表1 l-THP对自发性高血压大鼠血压及心率的影响(±s,n=10) Indices
时间(min)
0
20
40
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d1
SBP
27.3±1.2
15.6±3.3*1
18.3±2.9*1
21.2±3.7*1
21.3±2.4*1
DBP
24.1±0.9
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10.3±4.0*1
13.1±4.1*1
17.5±4.4*1
17.3±2.8*1
HR
79±2
83±5*2
85±7*2
87±12*2
71±20*2
, 百拇医药
d2
SBP
23.6±0.7*1
17.9±5.6*3
22.1±1.2*3
18.9±0.7*1
17.9±4.3*1
DBP
18.7±0.8*1
12.3±5.5*3
, http://www.100md.com
17.9±1.2*3
13.3±0.4*1
13.6±2.7*1
HR
65±15*2
60±13*2
77±17*2
68±14*2
70±10*2
d3
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SBP
24.1±1.6*3
20.9±3.6*3
20.3±0.4*1
18.7±1.7*1
21.3±4.1*1
DBP
18.5±2.0*3
16.0±2.9*3
15.3±0.5*1
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13.9±1.9*1
16.0±4.3*3
HR
88±9*2
83±13*2
84±9*2
85±4*2
78±6*2
注：d1剂量：l-THP 30mg/kg,ip,d2～5:15mg/kg/d,ip;SBP:收缩压(Kpa);DBP：舒张压(kPa);HR:心率(次/分)；与d1给药前比较，*1P<0.01；*2P>0.05；*3P<0.05
, 百拇医药
2.2 对犬血压和心率的影响：l-THP 10mg/kg iv后，犬血压于1～2min开始下降,5min血压下降19%(P<0.05),降压效应持续60min以上，给l-THP后的60min内心率略有减慢(表2)。
2.3 对犬冠脉血流量和冠脉阻力的影响：给药后，犬冠脉流量于1～2min时明显增加64%(P<0.01),同时冠脉阻力下降46%。10min后冠脉流量逐渐恢复至正常，而冠脉阻力降低达60min以上(表2)。表2 l-THP对犬血压及冠脉循环的影响(±s,n=5) Indices
时间(min)
0
1～2
5
10
, 百拇医药
30
60
BP
14.4±1.8
12.2±1.9*1
11.6±1.5*2
11.6±1.5*2
11.2±1.5*2
11.4±1.3*2
HR
180±37
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160±26*1
156±26*1
156±22*1
158±26*1
160±21*1
CBF
36±11
59±13*2
43±12*1
35±12*3
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36±14*3
34±13*3
CR
0.13±0.03
0.07±0.10*2
0.09±0.01*2
0.11±0.02*2
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0.12±0.03*1
注：l-THP 10mg/kg,iv;BP：血压(kPa)；HR：心率(次/分)；CBF：冠脉血流量(ml/min);CR:冠脉阻力(kPa/ml/100g心肌/min)。与给药前比较(表3同)，*1P<0.05，*2P<0.01，*3P>0.05
, 百拇医药
2.4 对犬心肌耗氧量的影响：分别在给药前和给药后5、30min时抽血测氧,5min时血氧含量变化不明显,30min时心肌耗氧量及耗氧指数均见明显下降(表3)。表3 l-THP对心肌耗氧量的影响(±s,n=5) Indices
时间(min)
0
5
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MOC
37±13
40±18
23±7*1
Index number
, 百拇医药
198±72
188±71
128±37*1
of Moc
注：l-THP 10mg/kg,iv;Moc:心肌耗氧量(ml/100g心肌/min)；Index number of Moc：心肌耗氧指数
3 讨 论
本实验结果表明，l-THP能显著降低SHR和麻醉犬的血压，且维持时间较久，此与我室曾报道l-THP降低大鼠血压作用相一致。可以认为l-THP可能不失为一有前途的降压药。此外，l-THP在iv后10min内，可观察到犬冠脉血流量增加。随后，在血压持续处于低水平状态下，冠脉血流量却并不见减少，可能系l-THP降低冠脉阻力作用较持久之故。又因l-THP减慢心率，降低心肌耗氧量和心肌耗氧指数。故尚可提高心脏泵功效率，进一步有助于改善冠脉循环。无疑，这些作用均有利于心绞痛的缓解。中国古代医书《雷公炮灸论》记载：“心痛欲死，速觅延胡”，综合上述实验结果分析，延胡用于“心痛”可能不单纯是因为l-THP有镇痛作用，或曰，l-THP既有镇痛作用，又能改善冠脉循环，这是目前抗心绞痛药物中所没有的独特优点。l-THP可使麻醉犬心率略有减慢，l-THP对SHR的心率影响虽然不明显，但未见由于降压而引起反射性心率加快现象。此特点亦对于高血压和心绞痛的治疗有益。
, 百拇医药
我们曾报道，l-THP对α1和α2受体均有阻滞作用[6]，并可减少外周组织中儿茶酚胺的含量[7]，因此，l-THP的降压效应及改善冠脉循环等作用很可能是儿茶酚胺含量降低和α受体阻滞的复合效应。至于l-THP治疗高血压和心绞痛的临床价值，尚有待进一步验证。
*江苏省教委自然科学基金资助项目第92124号
参考文献
[1] 刘东，赵更生.四氢巴马汀对犬心脏血流动力学作用.药学学报，1987，22(7)∶537.
[2] 王瑜，李德兴.左旋四氢巴马汀的抗心律失常作用.中国药理学报，1987，8(4)∶337.
[3] 金国章，陈瑞亭，王道苑，等.延胡索的药理研究Ⅳ，延胡索和Ⅱ对循环和呼吸的影响.药学学报，1958。6∶26.
, http://www.100md.com
[4] 姚兵，卞春甫，秦伟.左旋四氢巴马汀的降压作用.徐州医学院学报，1991，11(1)∶16.
[5] 范礼理，曾贵云，周远鹏，等.葛根的药理研究Ⅱ葛根黄酮对冠脉循环、心脏血流动力学和心肌代谢的作用.中华医学杂志，1985，55(10)∶724.
[6] Yao B,Bian CF,Qin W,et al.Hypotensive effect of l-tetrahydropalmatine and adrenergic α-receptors.Asia Pacific Journal of Pharmacology,1992,7∶245.
[7] 葛晓群，邢淑华，颜梅，等.四氢巴马汀对外周儿茶酚胺含量的影响.中国药理学通报，1995，11(1)∶58.
收稿日期：1998-04-22, http://www.100md.com