复方甲硝唑缓释药膜的制备与质量控制
作者：杨凌辉 王淑霞 王全亮 段胜红
单位：马兰 解放军新疆第546医院
关键词：甲硝唑；诺氟沙星；缓释药膜；质量控制；疗效观察
中国现代应用药学990212摘要 目的：研制一种局部吸收较好的复方甲硝唑缓释药膜。方法：40例典型牙周病人分为2组，一组po甲硝唑0.2g,另一组在牙周袋内插入缓释药膜，采用紫外分光光度法，测定龈沟中药物浓度。结果：复方甲硝唑缓释药膜的用量是片剂的1/200,而龈沟中的药物浓度是片剂的60倍。在促渗透剂的联合作用下，吸收明显增强。结论：复方甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎，局部用药优于全身用药。
The preparation and quality control of the gingival cnevicalar fluid of compound metronidazole
, http://www.100md.com
Yang Linhui(Yang LH),Wang Shuxia(Wang SX),Wang Quanliang(Wang QL),et al(The 546th Hospital of the PLA,Malan 841700)
ABSTRACT OBJECTIVE：To develop the gingival cnevicular fluid of compound metronidazole,which is well locally absorbed.METHOD:Forty patients suffering from periodantitis mene were divided into two groups.One group took 0.2g of metronidazole,and the other mene inserted into their perodontal pockets with sustained-release film,and then the drug consistency(tensity) in gingival sulci could be determined with ultraviolet spectrophotometry.RESULTS:The dose of sustained release film of compound metronidazole is as much as that of 1/200 of tablets,while the drug consistency(tensity) in gingival sulci is 60times as much as that of tablets.In combination with penetrants,its absorption effect would be greatly improved.CONCLUSION:In treating periodantitis with gingival cnericutar fluid of compound metronidzole,local pharmacy is superior to that of whole-body.
, http://www.100md.com
KEY WORDS metronidazle,proloxacin,gingival cneriatar fluid,quality control,effect observation
为克服甲硝唑口服、静滴剂量大，药物不良反应重，病灶局部血药浓度低的缺点，我们以高分子材料为缓释载体，制成复方甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎，经体外试验及临床观察，疗效确切，现报道如下。
1 仪器与试药
752-GW型紫外分光光度仪(上海分析仪器厂)。
岛津UV240紫外分光光度计(日本)；甲硝唑原料(湛江制药厂)；诺氟沙星(天津河北制药厂)；羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇124(美国进口分装)；薄荷脑、氮酮及其它辅料均为药用纯；试剂均为分析纯。
2 处方及制备方法
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2.1 处方
甲哨唑1g,诺氟沙星1g,薄荷脑1g,氮酮1g,羧甲基纤维素、聚乙烯醇124、甘油、尼泊金乙酯适量，蒸馏水加至100ml。
2.2 制备
将甲硝唑、诺氟沙星分别溶于适量热蒸馏水中，调节pH值，搅拌使溶(Ⅰ)。将羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇124分别用甘油湿润，加适量蒸馏水水溶溶解过滤，加入尼泊金乙酯(Ⅱ)。乘热将(Ⅰ)液倒入(Ⅱ)液，搅拌中另入溶于适量乙醇的薄荷脑及氮酮，蒸馏水补至足量。消泡，制成每平方厘米含主药1.2mg的缓释药膜，自然干燥，紫外线消毒，洁净台分装即得。
3 质量控制
3.1 含量测定
3.1.1 实验条件的确定及标准曲线的绘制：取甲硝唑、诺氟沙星对照品适量，用0.1mol/L盐酸分别配成0.5mg和0.25mg/ml的溶液，再用0.01mol/L氢氧化钠稀释成浓度为50μg和25μg/ml的溶液，在波长200～400nm之间扫描。甲硝唑在320.5±1nm处有最大吸收；诺氟沙星在272±1nm处有最大吸收。在5～25μg/ml范围内，线性良好，其直线回归为:A=0.0216±0.052c,n=5,r=0.999，平均回收率为99.32%。
, 百拇医药
3.1.2 样品测定：取缓释膜置小烧杯内，加入0.1mol/L盐酸溶解成25mg/ml溶液，水浴微温至膜基质溶解，置冰箱内20min后过滤，依上法重复提取一次，小烧杯、漏斗用溶剂洗涤数次，滤液、洗液并入50ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，从中精密吸取5ml于100ml量瓶中，用0.01mol/L氢氧化钠溶液为空白，在320.5±1nm和272±1nm处测定吸收度，计算出ΔA1和ΔA2。将ΔA值代入回归方程，计算出甲硝唑、诺氟沙星的含量，其含量范围在95%～105%。
3.2 药膜释放试验
3.2.1 体外释放试验：将药膜1cm×1cm(含药量1.2mg),置于盛有1ml模拟唾液的玻璃试管内,37℃水浴24h,每隔1h取样一次，每次取样0.1ml,然后用模拟唾液补足1ml，用紫外分光光度计在320.5±1nm和272±1nm处测定甲硝唑、诺氟沙星的含量。
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3.2.2 体内释放试验：将受试者分为2组，男女比例相同。第一组po甲硝唑0.2g;第二组插入自制的复方缓释药膜0.4cm×0.2cm(含主药800μg)。第一组于给药后0.5,1.0,2.0,3.0和4.0h;第二组于给药后24h,48h,5d后取样。用预先称重的0.5cm×1cm的滤纸条，吸取病人一定量的龈沟液，放入预先称重的试管里，再称重计算龈沟液的重量，取出滤纸条用蒸馏水冲洗，充分振荡，用上清液进行测定。
3.2.3 龈沟液药物浓度测定结果见表1，2。
表1 po 0.2g甲硝唑片的龈沟液药物浓度(μg/ml) 病 例
取样时间(h)
0.5
1
2
, http://www.100md.com
3
4
1
2.33
4.29
4.50
2.78
1.83
2
2.03
4.38
4.21
1.98
, http://www.100md.com
0.87
3
1.87
3.26
5.02
3.10
2.05
4
3.07
5.14
3.98
2.52
1.72
, 百拇医药
5
2.86
3.78
4.77
2.13
1.29
2.43
4.17
4.50
2.50
1.55
表2 插入缓释药膜的龈沟液药物浓度(μg/ml) 病 例
, http://www.100md.com 取样时间
24h
48h
5d
甲
诺
甲
诺
甲
诺
1
303
313
178
, 百拇医药
185
52
60
2
267
259
132
126
28
45
3
275
271
124
, 百拇医药
113
-
26
4
213
205
106
117
34
58
5
286
284
137
, 百拇医药
146
37
52
267
266
135
137
30
48
4 临床应用
4.1 病例
于1995年～1996年间，选择无其它全身疾病，1周内无抗生素治疗牙周病患者40例，初诊时记录临床症状及测患牙的Cl、PPD、SBI牙松动度，叩痛程度以及肿胀大小等，25例牙周炎严重者将药膜插入袋内，15例炎症较轻者将药膜贴于患处或含于颊部。5d后复查，再次记录上述指征。
, 百拇医药
4.2 疗效判定标准[1]
显效：用药后出血，疼痛肿胀、口臭等消失，红肿消退，SBI等较治疗前改善(≥1)；牙周袋变浅(≥1mm)。有效：用药后疼痛、出血、肿胀等症状明显减轻，红肿缩小，SBI较前改善不明显。无效：用药5d，症状同前。
4.3 治疗结果
符合临床统计病例40例。显著28例，占70%；有效11例，占27.5%；无效1例，占2.5%，总有效率97.5%。
5 讨 论
5.1 牙周炎多为革兰氏阴性菌引起的细菌感染，诺氟沙星做为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌活性[2]。与甲硝唑配伍，制成复方缓释药膜局部治疗牙周炎，较单一药物更有效[3]，薄荷脑止痛矫味，驱除口腔异臭，与氮酮联合使用促渗透，使药物的吸收明显增强[4]。
, 百拇医药
5.2 本膜剂有较好的粘附性。贴于齿龈能保持3h，含在口腔颊部缓释达12h，插入龈沟内5d仍有吸收，可持续缓慢释放，长时间渗透，有效控制或杀灭口腔内的致病菌，减少复诊与局部冲洗处置的频度。
5.3 溶剂的选择是本品含量测定的难点，选用盐酸或水作溶媒，甲硝唑与诺氟沙星的紫外吸收光谱重叠，很难对该混合体用紫外分光光度法同时直接测定其含量[5]。本文采用盐酸提取，氢氧化钠定容可使甲硝唑红移，可不经分离直接测定含量，方法简便、准确。
参考文献
[1] 郑麟蕃，张震康.实用口腔医学.北京：人民出版社，1993∶128.
[2] 杨连辉.氟哌酸的应用及临床评价.临床医学，1988，8(2)∶78.
[3] 张广耘，姚志道.复方甲硝唑缓释药治疗慢性牙周炎的临床研究.实用口腔医学杂志，1997，13(4)∶267.
[4] 吴铁，崔燎，陈志东.薄荷脑促进甲硝唑经皮渗透作用研究.中国药学杂志，1996，31(8)∶457.
[5] 陈玮，潘忠孝，孙少颖.诺氟沙星联合用药体系的目标因子分析.中国药学杂志，1995，30(5)∶284.
收稿日期：1997-08-18, 百拇医药
单位：马兰 解放军新疆第546医院
关键词：甲硝唑；诺氟沙星；缓释药膜；质量控制；疗效观察
中国现代应用药学990212摘要 目的：研制一种局部吸收较好的复方甲硝唑缓释药膜。方法：40例典型牙周病人分为2组，一组po甲硝唑0.2g,另一组在牙周袋内插入缓释药膜，采用紫外分光光度法，测定龈沟中药物浓度。结果：复方甲硝唑缓释药膜的用量是片剂的1/200,而龈沟中的药物浓度是片剂的60倍。在促渗透剂的联合作用下，吸收明显增强。结论：复方甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎，局部用药优于全身用药。
The preparation and quality control of the gingival cnevicalar fluid of compound metronidazole
, http://www.100md.com
Yang Linhui(Yang LH),Wang Shuxia(Wang SX),Wang Quanliang(Wang QL),et al(The 546th Hospital of the PLA,Malan 841700)
ABSTRACT OBJECTIVE：To develop the gingival cnevicular fluid of compound metronidazole,which is well locally absorbed.METHOD:Forty patients suffering from periodantitis mene were divided into two groups.One group took 0.2g of metronidazole,and the other mene inserted into their perodontal pockets with sustained-release film,and then the drug consistency(tensity) in gingival sulci could be determined with ultraviolet spectrophotometry.RESULTS:The dose of sustained release film of compound metronidazole is as much as that of 1/200 of tablets,while the drug consistency(tensity) in gingival sulci is 60times as much as that of tablets.In combination with penetrants,its absorption effect would be greatly improved.CONCLUSION:In treating periodantitis with gingival cnericutar fluid of compound metronidzole,local pharmacy is superior to that of whole-body.
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KEY WORDS metronidazle,proloxacin,gingival cneriatar fluid,quality control,effect observation
为克服甲硝唑口服、静滴剂量大，药物不良反应重，病灶局部血药浓度低的缺点，我们以高分子材料为缓释载体，制成复方甲硝唑缓释药膜治疗牙周炎，经体外试验及临床观察，疗效确切，现报道如下。
1 仪器与试药
752-GW型紫外分光光度仪(上海分析仪器厂)。
岛津UV240紫外分光光度计(日本)；甲硝唑原料(湛江制药厂)；诺氟沙星(天津河北制药厂)；羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇124(美国进口分装)；薄荷脑、氮酮及其它辅料均为药用纯；试剂均为分析纯。
2 处方及制备方法
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2.1 处方
甲哨唑1g,诺氟沙星1g,薄荷脑1g,氮酮1g,羧甲基纤维素、聚乙烯醇124、甘油、尼泊金乙酯适量，蒸馏水加至100ml。
2.2 制备
将甲硝唑、诺氟沙星分别溶于适量热蒸馏水中，调节pH值，搅拌使溶(Ⅰ)。将羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇124分别用甘油湿润，加适量蒸馏水水溶溶解过滤，加入尼泊金乙酯(Ⅱ)。乘热将(Ⅰ)液倒入(Ⅱ)液，搅拌中另入溶于适量乙醇的薄荷脑及氮酮，蒸馏水补至足量。消泡，制成每平方厘米含主药1.2mg的缓释药膜，自然干燥，紫外线消毒，洁净台分装即得。
3 质量控制
3.1 含量测定
3.1.1 实验条件的确定及标准曲线的绘制：取甲硝唑、诺氟沙星对照品适量，用0.1mol/L盐酸分别配成0.5mg和0.25mg/ml的溶液，再用0.01mol/L氢氧化钠稀释成浓度为50μg和25μg/ml的溶液，在波长200～400nm之间扫描。甲硝唑在320.5±1nm处有最大吸收；诺氟沙星在272±1nm处有最大吸收。在5～25μg/ml范围内，线性良好，其直线回归为:A=0.0216±0.052c,n=5,r=0.999，平均回收率为99.32%。
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3.1.2 样品测定：取缓释膜置小烧杯内，加入0.1mol/L盐酸溶解成25mg/ml溶液，水浴微温至膜基质溶解，置冰箱内20min后过滤，依上法重复提取一次，小烧杯、漏斗用溶剂洗涤数次，滤液、洗液并入50ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸稀释至刻度，从中精密吸取5ml于100ml量瓶中，用0.01mol/L氢氧化钠溶液为空白，在320.5±1nm和272±1nm处测定吸收度，计算出ΔA1和ΔA2。将ΔA值代入回归方程，计算出甲硝唑、诺氟沙星的含量，其含量范围在95%～105%。
3.2 药膜释放试验
3.2.1 体外释放试验：将药膜1cm×1cm(含药量1.2mg),置于盛有1ml模拟唾液的玻璃试管内,37℃水浴24h,每隔1h取样一次，每次取样0.1ml,然后用模拟唾液补足1ml，用紫外分光光度计在320.5±1nm和272±1nm处测定甲硝唑、诺氟沙星的含量。
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3.2.2 体内释放试验：将受试者分为2组，男女比例相同。第一组po甲硝唑0.2g;第二组插入自制的复方缓释药膜0.4cm×0.2cm(含主药800μg)。第一组于给药后0.5,1.0,2.0,3.0和4.0h;第二组于给药后24h,48h,5d后取样。用预先称重的0.5cm×1cm的滤纸条，吸取病人一定量的龈沟液，放入预先称重的试管里，再称重计算龈沟液的重量，取出滤纸条用蒸馏水冲洗，充分振荡，用上清液进行测定。
3.2.3 龈沟液药物浓度测定结果见表1，2。
表1 po 0.2g甲硝唑片的龈沟液药物浓度(μg/ml) 病 例
取样时间(h)
0.5
1
2
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3
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1
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4.29
4.50
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1.83
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4.21
1.98
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3.26
5.02
3.10
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3.98
2.52
1.72
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1.29
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2.50
1.55
表2 插入缓释药膜的龈沟液药物浓度(μg/ml) 病 例
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24h
48h
5d
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诺
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4 临床应用
4.1 病例
于1995年～1996年间，选择无其它全身疾病，1周内无抗生素治疗牙周病患者40例，初诊时记录临床症状及测患牙的Cl、PPD、SBI牙松动度，叩痛程度以及肿胀大小等，25例牙周炎严重者将药膜插入袋内，15例炎症较轻者将药膜贴于患处或含于颊部。5d后复查，再次记录上述指征。
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4.2 疗效判定标准[1]
显效：用药后出血，疼痛肿胀、口臭等消失，红肿消退，SBI等较治疗前改善(≥1)；牙周袋变浅(≥1mm)。有效：用药后疼痛、出血、肿胀等症状明显减轻，红肿缩小，SBI较前改善不明显。无效：用药5d，症状同前。
4.3 治疗结果
符合临床统计病例40例。显著28例，占70%；有效11例，占27.5%；无效1例，占2.5%，总有效率97.5%。
5 讨 论
5.1 牙周炎多为革兰氏阴性菌引起的细菌感染，诺氟沙星做为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌活性[2]。与甲硝唑配伍，制成复方缓释药膜局部治疗牙周炎，较单一药物更有效[3]，薄荷脑止痛矫味，驱除口腔异臭，与氮酮联合使用促渗透，使药物的吸收明显增强[4]。
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5.2 本膜剂有较好的粘附性。贴于齿龈能保持3h，含在口腔颊部缓释达12h，插入龈沟内5d仍有吸收，可持续缓慢释放，长时间渗透，有效控制或杀灭口腔内的致病菌，减少复诊与局部冲洗处置的频度。
5.3 溶剂的选择是本品含量测定的难点，选用盐酸或水作溶媒，甲硝唑与诺氟沙星的紫外吸收光谱重叠，很难对该混合体用紫外分光光度法同时直接测定其含量[5]。本文采用盐酸提取，氢氧化钠定容可使甲硝唑红移，可不经分离直接测定含量，方法简便、准确。
参考文献
[1] 郑麟蕃，张震康.实用口腔医学.北京：人民出版社，1993∶128.
[2] 杨连辉.氟哌酸的应用及临床评价.临床医学，1988，8(2)∶78.
[3] 张广耘，姚志道.复方甲硝唑缓释药治疗慢性牙周炎的临床研究.实用口腔医学杂志，1997，13(4)∶267.
[4] 吴铁，崔燎，陈志东.薄荷脑促进甲硝唑经皮渗透作用研究.中国药学杂志，1996，31(8)∶457.
[5] 陈玮，潘忠孝，孙少颖.诺氟沙星联合用药体系的目标因子分析.中国药学杂志，1995，30(5)∶284.
收稿日期：1997-08-18, 百拇医药