内源性阿片肽及KATP通道介导Carbachol引起的脊髓水平抗痛作用
作者：米芳芳 康玉明 张策 乔健天
单位：米芳芳 (山西太原卫校生理学教研室 太原 030001)；康玉明 张策 乔健天 (山西医科大学神经生物学研究室)
关键词：镇痛；卡巴胆碱；吗啡；阿托品；纳洛酮；格列本脲；大鼠
山西医科大学学报990201 摘要 采用记录大鼠伤害性屈肌反射积分肌电图的方法，观察了鞘内注入Carbachol(Car，胆硷能M受体激动剂)及吗啡引起的抗痛作用，并分析了纳洛酮(μ受体阻断剂)、优降糖(KATP通道阻断剂)及阿托品对上述药物抗痛作用的影响，结果显示：①鞘内注入Car引起剂量依赖性的抗痛作用；②Car的抗痛作用可被鞘内予先注入纳洛酮或优降糖阻断；③鞘内注入吗啡引起的抗痛作用可被优降糖阻断，但不能被阿托品所阻断。这些结果提示：内源性阿片肽和KATP通道介导了Car或乙酰胆硷引起的脊髓抗痛作用，在此过程M受体的激活引起内源性阿片肽的释放，后者通过打开KArp通道实现镇痛。
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中图号 R338.3
Endogenous opioids and ATP-sensitive postassium channels are involved in the mediation of carbachol-induced antinociception at the spinal level: a study using EMG planimetry of flexor reflex in rats
Mi Fangfang ,Kang Yuming, Zhang Ce, et al
(Dept.of Physiology,Taiyuan Health School,Taiyuan 030001)
Abstract The effects of intrathecally administrated (i.t.) atropine,glibenclamide,a blocker of ATP-sensitive potassium channels,or naloxone on the antinociception produced by i.t. carbachol or morphine were observed and analyzed by an integrated EMG measurement of hindlimb flexor reflex in lightly pendarbital-anesthetized rats.The results showed that:①i.t. carbachol produced a dose-dependent antinociception;②the antinociception produced by it. carbachol could be blocked dose-dependently by i.t. naloxone or i.t. glibenclamide;③the antinociception produced by i.t.morphine could also be blocked dose-dependently by i.t.glibenclamide,but not by i.t.atropine.The results suggest that the antinociception produced by activation of muscarinic receptors at the spinal level might be mediated by endogenous opioids and ATP-sensitive potassium channels in a cascade form.
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Key words analgesia; carbachol; morphine; atropine; naloxone; glyburide; rats
胆硷能受体激动剂和胆硷酯酶抑制剂在人[1]、猴[2]和大鼠[3]的抗痛作用，已有很多报道。例如，将乙酰胆硷、Carbachol(Car)鞘内注入[4]或局部注入脑干某些核团[5]可产生明显镇痛，而该作用可被阿托品阻断；形态学资料表明，胆硷能M受体的分布主要集中在脊髓背角胶状质[6]，胆硷酯酶及胆硷乙酰化酶亦主要分布在背角浅层[7]。有关下行性胆硷能投射纤维存在的报道也在不断增多[8]。这些资料均提示，胆硷能机制参与脊髓水平的抗痛作用。
KATP通道广泛存在于中枢神经系统[9]。有报道指出，它介导了全身应用或脑室注入吗啡或μ受体激动剂引起的镇痛[10，11]。此外，我们研究室以往的工作证实，KATP通道介导了鞘内注入去甲肾上腺素、吗啡、多巴胺引起的镇痛[12，13]。因此，有必要进一步研究该通道是否参与了其他抗痛物质，如Car的抗痛作用。本实验采用记录伤害性屈肌反射的积分肌电图作为痛反应指标，观察了鞘内注入KATP通道阻断剂优降糖对鞘内Car引起的抗痛作用的影响，同时也观察了内源性阿片肽对Car作用的影响。
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1 材料与方法
1.1 实验动物 雄性Wistar大鼠，体重250～300 g。苯巴比妥纳腹腔注射麻醉(50 mg/kg)。采用Yaksh报道的方法将一PE-10管放置在脊髓珠网膜下腔腰膨大的部位[14]。实验观察通常在术后第二天进行。
1.2 试剂及药品 Carbachol(Sigma公司生产)；氯化吗啡(沈阳制药厂)；阿托品(天津制药厂)；纳洛酮(Sigma公司生产)；优降糖(Sigma公司生产)。
1.3 主要仪器设备 肌电刺激激记录仪(SEN—3201、NIHON KOHDEN)，计算机(IBM 386美国产)。
1.4 实验程序 实验观察在首次手术插管后8～10 h进行，动物再次麻醉，但剂量比首次手术麻醉的量小(25～30 mg/kg)，从而使动物能保持在浅麻状态。以没有自主运动，肌张力降低，无角膜反射为特征。同时定期腹腔注射麻药使整个观察过程始终能维持浅麻状态。
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伤害性肢体屈肌反射的积分肌电图的记录过程参照Duysens和Gebels的报道[15，16]。两个相距3 mm的刺激电极埋藏在一侧肢体的脚掌皮下。刺激电极与肌电仪连接，每次刺激持续50 ms，频率50 Hz，每个脉冲持续0.5 ms。刺激强度以不出现最大屈肌反射为宜，通常为20～25 mA。记录电极为同心圆针形电极(外径0.41 mm，内芯直径0.1 mm)，插入到同侧肢体腓肠肌。记录电极经与肌电仪相连，再输入到计算机将放大的肌电积分处理后记录下来。脚掌的伤害性刺激信号由计算机控制发出，先记录2 s伤害性屈肌反射的积分肌电作为对照，再注入药物，分别在注药后10、20、30、40、50 min时记录2 s积分肌电图以观察药物反应。
伤害性屈肌反射的积分肌电图以百分变化率表示。两组间比较采用t检验或方差分析，P<0.05表示有显著性意义。
2 结果
2.1 鞘内注入Car引起的镇痛作用的观察 鞘内注入Car(20，40，80 nmol/L)引起了明显的剂量依赖性抗痛，而应用等量的生理盐水则对屈肌反射的积分肌电无任何影响，如图1所示。
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图1 鞘内注入Car(20、40、80 nmol/L)引起的伤害性屈肌反射的积分肌电图(FR-EMG)的百分变化率(
±s)。对照组为鞘内注入等量的生理盐水(NS)，箭头表示盐水或药物注入时间。**P<0.01示与NS+NS组比较；＃P<0.05与NS+20 nmol/L Car组比较；a P<0.01示与NS+40 nmol/L Car组比较。
2.2 鞘内注入优降糖对鞘内Car引起的镇痛作用的观察 预先应用优降糖(5、10、20 nmol/L)可取消鞘内注入Car(40 nmol/L)引起的镇痛作用。如图2A所示，而单独应用优降糖对肌电无任何影响。如图2B所示。
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图2 鞘内单独注入优降糖及先注入优降糖后对注入Car引起的伤害性屈肌反射的FR-EMG的影响。A.示鞘内注入Car(40 nmol/L)5 min 前预先应用优降糖(5，10，20 nmol/L)；B示鞘内单独应用优降糖(5，10，20 nmol/L)；对照组为注射等量的NS。**P<0.01示与NS+40 nmol/L组比较；＃P<0.05示与优降糖(5 nmol/L)+Car(40 nmol/L)组比较；a P<0.01示与优降糖(10 nmol/L)+Car(40 nmol/L)比较。
2.3 鞘内注入纳洛酮对鞘内Car引起的镇痛作用观察 如图3A所示，预先注入纳洛酮(60，120，240 nmol/L)可阻断鞘内Car(40 nmol/L)引起的镇痛作用；而纳洛酮单独应用对肌电无任何影响。如图3B所示。
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图3 鞘内单独注入纳洛酮及先注入纳洛酮后对注入Car引起的伤害性屈肌反射的FR—EMG的影响 A示鞘内注入Car(40 nmol/L)之前5 min预先应用纳洛酮(60，120，240 nmol/L)；B示单独应用纳洛酮(60，120，240 nmol/L)；对照组为注射等量的NS。**P<0.01示与 NS+Car(40 nmol/L)组比较；＃＃P<0.01示与纳洛酮(60 nmol/L)+Car(40 nmol/L)比较；aP<0.01示与纳洛酮(60 nmol)+Car(40 nmol)比较，aP<0.001示与纳洛酮(120 nmol/L)+Car(40 nmol/L)比较。
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图4 鞘内分别单独注入吗啡、阿托品；以及分别先注入优降糖、阿托品对吗啡引起的伤害性屈肌反射的FR-EMG的影响 A示鞘内注入吗啡(1，2，4 nmol/L)对FR-EMG的作用观察；B示鞘内注入吗啡之前5 min 预先应用优降糖(5，10，20 nmol/L)；C示鞘内注入吗啡之前5 min预先应用阿托品(20，40 nmol/L)；D示单独应用阿托品；对照组为注射等量的NS。*P<0.05；**P<0.01示与对照组比较；＃P<0.05示与NS+吗啡(1 nmol/L)比较；aP<0.05示与NS+吗啡(2 nmol/L)组比较；bP<0.05优降糖(5 nmol/L)+吗啡(2 nmol/L)比较；eP<0.05示与优降糖(10 nmol/L)+吗啡(2 nmol/L)比较。2.4 鞘内注入优降糖或阿托品对鞘内吗啡引起的镇痛作用观察 鞘内注入吗啡(1、2、4 nmol/L)引起剂量依赖性的抗痛，如图4A所示；预先注入优降糖(5、10、20 nmol/L)取消了鞘内吗啡(2 nmol/L)的抗痛作用，如图4B所示；鞘内预先注入阿托品(20、40 nmol/L)则对鞘内吗啡(2 nmol/L)的作用无任何影响，如图4C所示；而单独应用阿托品(20、40 nmol/L)对肌电反应无任何影响。
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3 讨论
KATP通道受细胞内KATP浓度调控，当KATP浓度升高时关闭，相反则通道打开[17]。近来有报道认为，该通道介导了脑室或全身应用吗啡产生的镇痛作用[10，11]。我们以往的工作曾证实，鞘内注入去甲肾上腺素或吗啡引起的镇痛作用可被优降糖所阻断[13]，提示KATP通道与这两种物质在脊髓的抗痛作用有关。本实验结果显示，优降糖阻断了胆硷能受体激活引起的抗痛。进一步的观察证实，纳洛酮也可阻断鞘内Car引起的镇痛作用，说明内源性阿片肽同样介导了Car的抗痛作用。在以往脑室或全身应用吗啡、去甲肾肾上腺素的实验中显示，KATP通道的打开总伴随有μ或δ受体的激活[6，10，11]。而我们的实验又证实内源性阿片肽和KATP共同介导了乙酰胆硷或它的激动剂引起的脊髓抗痛作用。同时我们的结果又显示，吗啡的抗痛作用可被优降糖或纳洛酮阻断，但不能被阿托品阻断。综上所述，我们可以得出一个推测性的结论，鞘内注入的Car首先兴奋位于脊髓局部的阿片肽能神经元，由此释放的阿片肽通过激活下级中间神经元的μ或δ受体，使该神经元经膜上的KATP通道打开，进而实现对脊髓痛信号传递的抑制。结合我们过去的观察，可以认为阿片肽和KATP通道是多种神经活性物质(去甲肾上腺素多巴胺乙酰胆硷)在脊髓引起抗痛作用的共同中间环节。
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国家自然科学基金资助项目
参考文献
1 Christencsen EM,Gross GE.Analgesic effect in human subjects of morphine,mepridine and metbadon.J Am Med Ass,1948,137:594-58
2 Pert A.The cholinergic system and nociception in primate:interactions with morphine.Psychophar macologica (Berlin),1975,44:131～137
3 Tripthi HL,Martin BR,Aceto MD.Nicotine-induced antinociception in rats and mice:correlation with nicotine at brain levels. J Phamacol Exp Ther,1982,221:91～96
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4 Yaksh TL,Dirksen R,Harty GJ.Antinociceptive effects of intrathecally injected cholinomimetic drugs in the rat and cat.Eur J Phamacol,1985,117:81～88
5 Ossipov MH,Gebhart GF.Opioid,cholinergic and alpha-adrenergic influences on the modulation of nociception from the lateral reticular nucleus of the rat.Brain Res,1986,384:282～293
6 Wild KD,Vanderah T,Mosberg HI,Porreca E.Opioid δ receptor subtypes are associated with different potassium channels.Eur J.Pharmacol,1991,193:135～136
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7 Barber RP,Phelps PE,House CR,et al.The morphology and distribulion of neurons containing choline acetyltransferase in the adult rat spinal cord:an immunocytochemical study.J Comp Neurol,1984,229:329～346
8 Kasa P.The cholinergic system in brain and spinal cord.Prog Neurobiol,1986,26:211～272
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10 Narita M,Suzuki J.Misawa M,et al.Role of central ATP-sensitive potassium channels in the analgesic effect and spinal noradrenaline turnover-enhancing effect of intracerebroventricularly injected morphine in mice.Brain Res,1992,596:209～214
11 Ocana M,Pozo ED,Barrios M,et al.An ATP-dependent potassium channel blocker antagonizes morphine analgesia.Eur J Pharmacol,1990,186:377～378
12 Kang YM,Zhang C,Qiao JT.Involvement of endogenous opioids and ATP-sensitive potassium channels in the mediation of carbachol-induced antinociception at the spinal level:a behavioral study in rats.Brain Res,1997,761:342～346
, 百拇医药
13 Kang YM,Zhang ZH,Qiao JT.ATP-sensitive K+channels are involved in the mediation norepinephrine-or-morphine-induced antinociception at the spinal level:a study using EMG planimetry of flexor reflex in rats.Brain Res Bull,1998,45:2269～273
14 Yaksh TL,Rudy TA.Chronic catheterization of spinal subarachnoid space.Physiol Behav,1976,17:1031～1036
15 Yang SW,Zhang C,Qiao JT.Sequential mediation of norepinephrine-and dopamine-induced antinociception at the spinal level:involvenent of different local neuroactive substances.Brain Res,1996,41:105～109
16 Duysens J,Gybels J.The automated measurement of hindlimb flexor reflex of the rat as a substitute for the tail-flick assay.J Neurosci Methods,1988,24:73～79
17 Noma A.ATP-regulated K+ channels in cardiac muscle.Nature,1983,305:147～148
[1999-01-19收稿], 百拇医药
单位：米芳芳 (山西太原卫校生理学教研室 太原 030001)；康玉明 张策 乔健天 (山西医科大学神经生物学研究室)
关键词：镇痛；卡巴胆碱；吗啡；阿托品；纳洛酮；格列本脲；大鼠
山西医科大学学报990201 摘要 采用记录大鼠伤害性屈肌反射积分肌电图的方法，观察了鞘内注入Carbachol(Car，胆硷能M受体激动剂)及吗啡引起的抗痛作用，并分析了纳洛酮(μ受体阻断剂)、优降糖(KATP通道阻断剂)及阿托品对上述药物抗痛作用的影响，结果显示：①鞘内注入Car引起剂量依赖性的抗痛作用；②Car的抗痛作用可被鞘内予先注入纳洛酮或优降糖阻断；③鞘内注入吗啡引起的抗痛作用可被优降糖阻断，但不能被阿托品所阻断。这些结果提示：内源性阿片肽和KATP通道介导了Car或乙酰胆硷引起的脊髓抗痛作用，在此过程M受体的激活引起内源性阿片肽的释放，后者通过打开KArp通道实现镇痛。
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Endogenous opioids and ATP-sensitive postassium channels are involved in the mediation of carbachol-induced antinociception at the spinal level: a study using EMG planimetry of flexor reflex in rats
Mi Fangfang ,Kang Yuming, Zhang Ce, et al
(Dept.of Physiology,Taiyuan Health School,Taiyuan 030001)
Abstract The effects of intrathecally administrated (i.t.) atropine,glibenclamide,a blocker of ATP-sensitive potassium channels,or naloxone on the antinociception produced by i.t. carbachol or morphine were observed and analyzed by an integrated EMG measurement of hindlimb flexor reflex in lightly pendarbital-anesthetized rats.The results showed that:①i.t. carbachol produced a dose-dependent antinociception;②the antinociception produced by it. carbachol could be blocked dose-dependently by i.t. naloxone or i.t. glibenclamide;③the antinociception produced by i.t.morphine could also be blocked dose-dependently by i.t.glibenclamide,but not by i.t.atropine.The results suggest that the antinociception produced by activation of muscarinic receptors at the spinal level might be mediated by endogenous opioids and ATP-sensitive potassium channels in a cascade form.
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Key words analgesia; carbachol; morphine; atropine; naloxone; glyburide; rats
胆硷能受体激动剂和胆硷酯酶抑制剂在人[1]、猴[2]和大鼠[3]的抗痛作用，已有很多报道。例如，将乙酰胆硷、Carbachol(Car)鞘内注入[4]或局部注入脑干某些核团[5]可产生明显镇痛，而该作用可被阿托品阻断；形态学资料表明，胆硷能M受体的分布主要集中在脊髓背角胶状质[6]，胆硷酯酶及胆硷乙酰化酶亦主要分布在背角浅层[7]。有关下行性胆硷能投射纤维存在的报道也在不断增多[8]。这些资料均提示，胆硷能机制参与脊髓水平的抗痛作用。
KATP通道广泛存在于中枢神经系统[9]。有报道指出，它介导了全身应用或脑室注入吗啡或μ受体激动剂引起的镇痛[10，11]。此外，我们研究室以往的工作证实，KATP通道介导了鞘内注入去甲肾上腺素、吗啡、多巴胺引起的镇痛[12，13]。因此，有必要进一步研究该通道是否参与了其他抗痛物质，如Car的抗痛作用。本实验采用记录伤害性屈肌反射的积分肌电图作为痛反应指标，观察了鞘内注入KATP通道阻断剂优降糖对鞘内Car引起的抗痛作用的影响，同时也观察了内源性阿片肽对Car作用的影响。
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1 材料与方法
1.1 实验动物 雄性Wistar大鼠，体重250～300 g。苯巴比妥纳腹腔注射麻醉(50 mg/kg)。采用Yaksh报道的方法将一PE-10管放置在脊髓珠网膜下腔腰膨大的部位[14]。实验观察通常在术后第二天进行。
1.2 试剂及药品 Carbachol(Sigma公司生产)；氯化吗啡(沈阳制药厂)；阿托品(天津制药厂)；纳洛酮(Sigma公司生产)；优降糖(Sigma公司生产)。
1.3 主要仪器设备 肌电刺激激记录仪(SEN—3201、NIHON KOHDEN)，计算机(IBM 386美国产)。
1.4 实验程序 实验观察在首次手术插管后8～10 h进行，动物再次麻醉，但剂量比首次手术麻醉的量小(25～30 mg/kg)，从而使动物能保持在浅麻状态。以没有自主运动，肌张力降低，无角膜反射为特征。同时定期腹腔注射麻药使整个观察过程始终能维持浅麻状态。
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伤害性肢体屈肌反射的积分肌电图的记录过程参照Duysens和Gebels的报道[15，16]。两个相距3 mm的刺激电极埋藏在一侧肢体的脚掌皮下。刺激电极与肌电仪连接，每次刺激持续50 ms，频率50 Hz，每个脉冲持续0.5 ms。刺激强度以不出现最大屈肌反射为宜，通常为20～25 mA。记录电极为同心圆针形电极(外径0.41 mm，内芯直径0.1 mm)，插入到同侧肢体腓肠肌。记录电极经与肌电仪相连，再输入到计算机将放大的肌电积分处理后记录下来。脚掌的伤害性刺激信号由计算机控制发出，先记录2 s伤害性屈肌反射的积分肌电作为对照，再注入药物，分别在注药后10、20、30、40、50 min时记录2 s积分肌电图以观察药物反应。
伤害性屈肌反射的积分肌电图以百分变化率表示。两组间比较采用t检验或方差分析，P<0.05表示有显著性意义。
2 结果
2.1 鞘内注入Car引起的镇痛作用的观察 鞘内注入Car(20，40，80 nmol/L)引起了明显的剂量依赖性抗痛，而应用等量的生理盐水则对屈肌反射的积分肌电无任何影响，如图1所示。
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图1 鞘内注入Car(20、40、80 nmol/L)引起的伤害性屈肌反射的积分肌电图(FR-EMG)的百分变化率(
±s)。对照组为鞘内注入等量的生理盐水(NS)，箭头表示盐水或药物注入时间。**P<0.01示与NS+NS组比较；＃P<0.05与NS+20 nmol/L Car组比较；a P<0.01示与NS+40 nmol/L Car组比较。2.2 鞘内注入优降糖对鞘内Car引起的镇痛作用的观察 预先应用优降糖(5、10、20 nmol/L)可取消鞘内注入Car(40 nmol/L)引起的镇痛作用。如图2A所示，而单独应用优降糖对肌电无任何影响。如图2B所示。
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图2 鞘内单独注入优降糖及先注入优降糖后对注入Car引起的伤害性屈肌反射的FR-EMG的影响。A.示鞘内注入Car(40 nmol/L)5 min 前预先应用优降糖(5，10，20 nmol/L)；B示鞘内单独应用优降糖(5，10，20 nmol/L)；对照组为注射等量的NS。**P<0.01示与NS+40 nmol/L组比较；＃P<0.05示与优降糖(5 nmol/L)+Car(40 nmol/L)组比较；a P<0.01示与优降糖(10 nmol/L)+Car(40 nmol/L)比较。
2.3 鞘内注入纳洛酮对鞘内Car引起的镇痛作用观察 如图3A所示，预先注入纳洛酮(60，120，240 nmol/L)可阻断鞘内Car(40 nmol/L)引起的镇痛作用；而纳洛酮单独应用对肌电无任何影响。如图3B所示。
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图3 鞘内单独注入纳洛酮及先注入纳洛酮后对注入Car引起的伤害性屈肌反射的FR—EMG的影响 A示鞘内注入Car(40 nmol/L)之前5 min预先应用纳洛酮(60，120，240 nmol/L)；B示单独应用纳洛酮(60，120，240 nmol/L)；对照组为注射等量的NS。**P<0.01示与 NS+Car(40 nmol/L)组比较；＃＃P<0.01示与纳洛酮(60 nmol/L)+Car(40 nmol/L)比较；aP<0.01示与纳洛酮(60 nmol)+Car(40 nmol)比较，aP<0.001示与纳洛酮(120 nmol/L)+Car(40 nmol/L)比较。
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图4 鞘内分别单独注入吗啡、阿托品；以及分别先注入优降糖、阿托品对吗啡引起的伤害性屈肌反射的FR-EMG的影响 A示鞘内注入吗啡(1，2，4 nmol/L)对FR-EMG的作用观察；B示鞘内注入吗啡之前5 min 预先应用优降糖(5，10，20 nmol/L)；C示鞘内注入吗啡之前5 min预先应用阿托品(20，40 nmol/L)；D示单独应用阿托品；对照组为注射等量的NS。*P<0.05；**P<0.01示与对照组比较；＃P<0.05示与NS+吗啡(1 nmol/L)比较；aP<0.05示与NS+吗啡(2 nmol/L)组比较；bP<0.05优降糖(5 nmol/L)+吗啡(2 nmol/L)比较；eP<0.05示与优降糖(10 nmol/L)+吗啡(2 nmol/L)比较。2.4 鞘内注入优降糖或阿托品对鞘内吗啡引起的镇痛作用观察 鞘内注入吗啡(1、2、4 nmol/L)引起剂量依赖性的抗痛，如图4A所示；预先注入优降糖(5、10、20 nmol/L)取消了鞘内吗啡(2 nmol/L)的抗痛作用，如图4B所示；鞘内预先注入阿托品(20、40 nmol/L)则对鞘内吗啡(2 nmol/L)的作用无任何影响，如图4C所示；而单独应用阿托品(20、40 nmol/L)对肌电反应无任何影响。
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3 讨论
KATP通道受细胞内KATP浓度调控，当KATP浓度升高时关闭，相反则通道打开[17]。近来有报道认为，该通道介导了脑室或全身应用吗啡产生的镇痛作用[10，11]。我们以往的工作曾证实，鞘内注入去甲肾上腺素或吗啡引起的镇痛作用可被优降糖所阻断[13]，提示KATP通道与这两种物质在脊髓的抗痛作用有关。本实验结果显示，优降糖阻断了胆硷能受体激活引起的抗痛。进一步的观察证实，纳洛酮也可阻断鞘内Car引起的镇痛作用，说明内源性阿片肽同样介导了Car的抗痛作用。在以往脑室或全身应用吗啡、去甲肾肾上腺素的实验中显示，KATP通道的打开总伴随有μ或δ受体的激活[6，10，11]。而我们的实验又证实内源性阿片肽和KATP共同介导了乙酰胆硷或它的激动剂引起的脊髓抗痛作用。同时我们的结果又显示，吗啡的抗痛作用可被优降糖或纳洛酮阻断，但不能被阿托品阻断。综上所述，我们可以得出一个推测性的结论，鞘内注入的Car首先兴奋位于脊髓局部的阿片肽能神经元，由此释放的阿片肽通过激活下级中间神经元的μ或δ受体，使该神经元经膜上的KATP通道打开，进而实现对脊髓痛信号传递的抑制。结合我们过去的观察，可以认为阿片肽和KATP通道是多种神经活性物质(去甲肾上腺素多巴胺乙酰胆硷)在脊髓引起抗痛作用的共同中间环节。
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参考文献
1 Christencsen EM,Gross GE.Analgesic effect in human subjects of morphine,mepridine and metbadon.J Am Med Ass,1948,137:594-58
2 Pert A.The cholinergic system and nociception in primate:interactions with morphine.Psychophar macologica (Berlin),1975,44:131～137
3 Tripthi HL,Martin BR,Aceto MD.Nicotine-induced antinociception in rats and mice:correlation with nicotine at brain levels. J Phamacol Exp Ther,1982,221:91～96
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6 Wild KD,Vanderah T,Mosberg HI,Porreca E.Opioid δ receptor subtypes are associated with different potassium channels.Eur J.Pharmacol,1991,193:135～136
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[1999-01-19收稿], 百拇医药