烟酸缓释片的制备及溶出度的测定*
作者：易以木 斯陆勤
单位：易以木 同济医科大学药学院药剂学教研室，武汉 430030；斯陆勤 同济医科大学药学院本科98届，武汉 430030
关键词：烟酸；缓释片；释放度
同济医科大学学报990208 摘要 制备烟酸缓释片剂，并评价其体外释放特性。根据中国药典1995年版所载的溶出度测定方法测定其释放度，并建立紫外分光光度法测定含量。烟酸缓释片体外释放符合Higuchi模型。样品在1 000 ml 0.1 mol/L盐酸中用转蓝法(50 r/min)测得2、4、6 h的释药量分别达到44.12 %、69.97 %和84.95 %。Td为3.97 h。该片剂处方较为合理，适合于工业化生产，可为高脂血症的临床防治提供一个新剂型。
中图法分类号 R972, R944.4, R945
, 百拇医药
Preparation of the Nicotinic Acid Sustained Release Tablet and
Determination of Dissolution rate
Yi Yimu1, Si Luqin2
1 Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Tongji Medical University, Wuhan 430030
2 Graduate Student in 1998, Cellege of Pharmacy, Tongji Medical University, Wuhan 430030
, 百拇医药
Abstract Nicotinic acid sustained release tablet was prepared and its releasing features in vitro were evaluated. Dissolution rate of the drug was determined by the method from China Pharmacopocia in 1995. A new method (UV) was established for determining the concentration of nicotinic acid. Release in vitro of the drug accorded with Higuchi model. Accumulative-release amount of the drug in 1000 ml of 0.1 mol/L hydrochlorid acid at 50 r/min was 44.12 %, 69.97 % and 84.95 % respectively at 2, 4, 6 h. Td=3.97 h.
, 百拇医药
Key words nicotinic acid; sustained release tablet; dissolution rate
高脂血症(HLP)已被公认为动脉粥样硬化的重要发病因素，而冠状动脉硬化导致一系列临床后果：心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、猝死等。烟酸是治疗HLP的有效药物之一，它可降低低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量(HDL)。由于烟酸的半衰期极短，只有45 min，要充分发挥疗效，必须制成缓释制剂。国外已有厂家生产出12 h的缓释片，国内尚无此类产品。根据临床需要研制250 mg、12 h的缓释片制剂，制成缓释制剂可以减少用药次数，且能保持较平稳的血药浓度，故可降低本品副作用。
1 材料与方法
1.1 仪器和药品
UV-754型分光光度计(上海第三分析仪器厂)；UV-260(日本岛津)；RCZ-5A型智能溶出仪(天津大学仪器厂生产)。原料药(北京第二制药厂生产)。
, 百拇医药
1.2 实验方法
1.2.1缓释片制备： 以HC、CMC-Na为阻滞剂，以淀粉浆、蒸馏水和不同比例乙醇作为粘合剂或润湿剂。通过调节阻滞剂及润湿剂的种类和比例，拟定几个处方。根据制粒难易和体外释放速度，得出影响体外释放度的主要因素为HC的含量和片剂压力大小；而淀粉浆和蒸馏水作为粘合剂和润湿剂时，制备过程中，软材太粘，不易制粒，所以采用500 ml/L的乙醇作为润湿剂。制备工艺：按处方量精确称取各组分，研细、混匀，用500 ml/L乙醇调成软材，再用18目筛制成湿颗粒；于60～80 ℃烘干，用20目筛整粒，加滑石粉适量，混匀压片。
1.2.2 含量测定： 测定波长的选择：取对照品适量，加水溶解，以水作空白，置岛津UV-260分光光度仪扫描，在262 nm处有最大吸收；盐酸溶液的图谱与其有些差异，最大吸收波长为260 nm，本实验采用260 nm作为测定波长。稳定性实验：用蒸馏水制成每1 ml含25 μg主药的溶液，在0、12和24 h时测定吸收度。测定液再24 h基本保持稳定。干扰情况考察：按照处方配比，取辅料适量配成不含主药的模拟溶液，该溶液浓度与测定液中辅料浓度相近，在260 nm处测定吸收度，辅料对主药的吸收度均无干扰(A=0.006)。标准曲线制作：精密称取对照品约0.25 g，置100 ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取5.0 ml，加水稀释至100 ml，然后在该溶液中取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 ml，加水稀释成25 ml，在260 nm处测定A，回归处理，回归方程为：A=-0.035+0.342C, r=0.999 5。回收率测定：精密称取对照品约0.25 g，加入辅料适量，加水，溶解，过滤，取续滤液稀释至约含25 μg/ml的溶液，于260 nm处测定A，按标准曲线计算，结果见表1。
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表1 回收率测定结果 No.
1
2
3
4
5
6
加入量
0.249
0.249
0.250
0.251
0.249
, 百拇医药
0.251
测得量
0.248
0.249
0.251
0.259
0.248
0.252
回收率
99.54
100.11
100.44
99.19
, 百拇医药
99.62
100.49
平均回收率
99.90 % CV=0.53 %
样品测定：取烟酸缓释片10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于250 mg)置100 ml量瓶中，加蒸馏水适量，在水浴中加热使溶解，冷却并稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液1 ml，置100 ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，照中国药典1995版二部附录分光光度法项下，在260 nm处测定吸收度，另取对照品适量，精密称定，操作同前，计算含量。
1.2.3 两种含量测定方法的比较：在样品测定所剩的粉末中精密称取适量，按药典法(滴定法)进行含量测定，计算含量，结果见表2。
对上述两组含量的均值进行t检验：t=1.074，查表得t0.05,6=2.447，t0.05,6，可见这两个结果之间没有显著性差异，这两种方法可以互相代替。表2 两种含量测定方法的比较
, 百拇医药
1
2
3
4
X
新 法(%)
99.92
98.77
99.40
99.88
99.15
药典法(%)
100.54
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100.26
99.85
100.42
100.22
1.2.4 释放度测定：参照中国药典1995版溶出度测定方法中转蓝法，每个容器内注入1000 ml释放介质，水温(37.0±0.5) ℃，取样时间为2、4、6 h，每次取样5 ml，并补充等体积已预热至37 ℃的介质，经过滤，精密量取溶液1 ml，加介质稀释至10 ml，于260 nm处测A。2 结 果
2.1 不同转速对其释放度的影响
取烟酸缓释片，在相同的介质中测定释放度，计算累积释放度，选择不同转速，结果见表3。
表3 不同转速下的释放度(%)数据 转速
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(r/min)
释放度(%)
2 h
4 h
6 h
50
41.91
65.63
82.53
100
48.34
71.76
90.85
, 百拇医药
结果表明，100 r/min的释放结果稍偏大，本实验选择转速50 r/min。
2.2 不同释放介质对其释放度的影响
分别以pH4.8、6.8的磷酸盐缓冲液和0.1 mol/L的盐酸溶液作为释放介质，测定释放度，计算累积释放百分率，结果见表4。
对照品在这3种介质中的标准曲线分别为：0.1 mol/L盐酸：A=2.6×10-3+0.015 94 C r=0.999 9；pH4.85磷酸盐缓冲液：A=-0.175+0.122C r=0.999 9；pH6.80磷酸盐缓冲液：A=3.4×10-3+9.49×10-3C r=0.999 9。表4 不同释放介质的释放度测定结果 pH值
释放度(%)
, 百拇医药
1 h
2 h
3 h
1.0
41.15±0.76
64.80±1.33
83.29±1.99
4.85
26.85±1.28
37.90±0.80
46.77±0.99
6.85
, 百拇医药
31.78±0.86
50.63±1.09
66.21±1.04
由表4可以看出，不同释放介质药物释放度有较明显差别，但药物的释放均按一定比例随时间延长而增加，符合缓释制剂的制剂目的。
2.3 体外释放特性的研究
取6片缓释片，在0.1 mol盐酸介质中测定，1、2、3、4、6、8、10 h的释放度，根据标准曲线计算浓度，按下式计算累积释放量；Q=VsΣ-1+CnV1 (V1介质体积，Cn实测浓度，Vs取样体积)。 其累积释放度见附图，并对其进行模型拟合，见表5。
从拟合结果来看，按Higuchi模型拟合时，相关系数大，拟合效果好，提示缓释片中释药更接近Higuchi方程。
, 百拇医药
表5 烟酸缓释片体外释药模型拟合 模型
数学关系式
相关系数
拟合方程
0级
Mt=M∞=kt
0.970 5
0.274 8+0.080 0t
1级
Ln(1-Mt/M∞)=-kt
0.985 2
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-0.413t-0.377 6
Higuchi
Mt/M∞=kHt1/2
0.994 0
-0.061 0+0.347 8t1/2
附图 烟酸缓释片的体外释药曲线
通过Higuchi方程求药动参加T50和Td分别为2.6 h和3.97 h。
3 讨 论
本品水溶液在262 nm处有最大吸收与在盐酸液(0.1 mol/L)中最大吸收略有差异[6]，浓度在5～25 μg/ml范围内线性关系良好(r=0.999 9)，本法回收率高达99.90 %，重现性好(CV=0.53 %)，且对两种方法测定的样品含量进行t检验，均值无显著性差异(P>0.05)。
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该缓释片在不同的释放介质中药物释放度有较明显区别，但药物的释放度大致按一定比例随时间延长而增加(见附图)，符合缓释制剂的要求。
通过用溶出度测定方法(转蓝法)对烟酸片剂释放度的测定及数据处理，表明烟酸缓释片的体外释药动力学符合Higuchi方程，且有较好的缓释效果。
*国家自然科学基金资助项目(No. 39270809)
作者简介：易以木，男，1954年生，副教授
参考文献
1 周重阳, 陈海波, 马 宁. 马氯贝胺片溶出度的研究. 中国药学杂志, 1996，31(12): 745
2 刁雨辉. 盐酸环丙沙星紫外测定及其片剂的质量考察. 中国医院药学杂志, 1994， 14(5): 212
3 曾环想, 潘卫三, 陈济民等. 法膜替丁缓释片的制备工艺及其体外释放特性的研究. 中国药学杂志, 1997， 32(4): 213
4 余自成, 张静华, 王宏图等. 卡马西平缓释片及其药物动力学研究. 中国医院工业杂志, 1996， 27(11): 491
收稿日期：1998-10-09, 百拇医药
单位：易以木 同济医科大学药学院药剂学教研室，武汉 430030；斯陆勤 同济医科大学药学院本科98届，武汉 430030
关键词：烟酸；缓释片；释放度
同济医科大学学报990208 摘要 制备烟酸缓释片剂，并评价其体外释放特性。根据中国药典1995年版所载的溶出度测定方法测定其释放度，并建立紫外分光光度法测定含量。烟酸缓释片体外释放符合Higuchi模型。样品在1 000 ml 0.1 mol/L盐酸中用转蓝法(50 r/min)测得2、4、6 h的释药量分别达到44.12 %、69.97 %和84.95 %。Td为3.97 h。该片剂处方较为合理，适合于工业化生产，可为高脂血症的临床防治提供一个新剂型。
中图法分类号 R972, R944.4, R945
, 百拇医药
Preparation of the Nicotinic Acid Sustained Release Tablet and
Determination of Dissolution rate
Yi Yimu1, Si Luqin2
1 Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, Tongji Medical University, Wuhan 430030
2 Graduate Student in 1998, Cellege of Pharmacy, Tongji Medical University, Wuhan 430030
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Abstract Nicotinic acid sustained release tablet was prepared and its releasing features in vitro were evaluated. Dissolution rate of the drug was determined by the method from China Pharmacopocia in 1995. A new method (UV) was established for determining the concentration of nicotinic acid. Release in vitro of the drug accorded with Higuchi model. Accumulative-release amount of the drug in 1000 ml of 0.1 mol/L hydrochlorid acid at 50 r/min was 44.12 %, 69.97 % and 84.95 % respectively at 2, 4, 6 h. Td=3.97 h.
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Key words nicotinic acid; sustained release tablet; dissolution rate
高脂血症(HLP)已被公认为动脉粥样硬化的重要发病因素，而冠状动脉硬化导致一系列临床后果：心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、猝死等。烟酸是治疗HLP的有效药物之一，它可降低低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量(HDL)。由于烟酸的半衰期极短，只有45 min，要充分发挥疗效，必须制成缓释制剂。国外已有厂家生产出12 h的缓释片，国内尚无此类产品。根据临床需要研制250 mg、12 h的缓释片制剂，制成缓释制剂可以减少用药次数，且能保持较平稳的血药浓度，故可降低本品副作用。
1 材料与方法
1.1 仪器和药品
UV-754型分光光度计(上海第三分析仪器厂)；UV-260(日本岛津)；RCZ-5A型智能溶出仪(天津大学仪器厂生产)。原料药(北京第二制药厂生产)。
, 百拇医药
1.2 实验方法
1.2.1缓释片制备： 以HC、CMC-Na为阻滞剂，以淀粉浆、蒸馏水和不同比例乙醇作为粘合剂或润湿剂。通过调节阻滞剂及润湿剂的种类和比例，拟定几个处方。根据制粒难易和体外释放速度，得出影响体外释放度的主要因素为HC的含量和片剂压力大小；而淀粉浆和蒸馏水作为粘合剂和润湿剂时，制备过程中，软材太粘，不易制粒，所以采用500 ml/L的乙醇作为润湿剂。制备工艺：按处方量精确称取各组分，研细、混匀，用500 ml/L乙醇调成软材，再用18目筛制成湿颗粒；于60～80 ℃烘干，用20目筛整粒，加滑石粉适量，混匀压片。
1.2.2 含量测定： 测定波长的选择：取对照品适量，加水溶解，以水作空白，置岛津UV-260分光光度仪扫描，在262 nm处有最大吸收；盐酸溶液的图谱与其有些差异，最大吸收波长为260 nm，本实验采用260 nm作为测定波长。稳定性实验：用蒸馏水制成每1 ml含25 μg主药的溶液，在0、12和24 h时测定吸收度。测定液再24 h基本保持稳定。干扰情况考察：按照处方配比，取辅料适量配成不含主药的模拟溶液，该溶液浓度与测定液中辅料浓度相近，在260 nm处测定吸收度，辅料对主药的吸收度均无干扰(A=0.006)。标准曲线制作：精密称取对照品约0.25 g，置100 ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取5.0 ml，加水稀释至100 ml，然后在该溶液中取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 ml，加水稀释成25 ml，在260 nm处测定A，回归处理，回归方程为：A=-0.035+0.342C, r=0.999 5。回收率测定：精密称取对照品约0.25 g，加入辅料适量，加水，溶解，过滤，取续滤液稀释至约含25 μg/ml的溶液，于260 nm处测定A，按标准曲线计算，结果见表1。
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表1 回收率测定结果 No.
1
2
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加入量
0.249
0.249
0.250
0.251
0.249
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测得量
0.248
0.249
0.251
0.259
0.248
0.252
回收率
99.54
100.11
100.44
99.19
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99.62
100.49
平均回收率
99.90 % CV=0.53 %
样品测定：取烟酸缓释片10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于250 mg)置100 ml量瓶中，加蒸馏水适量，在水浴中加热使溶解，冷却并稀释至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液1 ml，置100 ml量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，照中国药典1995版二部附录分光光度法项下，在260 nm处测定吸收度，另取对照品适量，精密称定，操作同前，计算含量。
1.2.3 两种含量测定方法的比较：在样品测定所剩的粉末中精密称取适量，按药典法(滴定法)进行含量测定，计算含量，结果见表2。
对上述两组含量的均值进行t检验：t=1.074，查表得t0.05,6=2.447，t
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1
2
3
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X
新 法(%)
99.92
98.77
99.40
99.88
99.15
药典法(%)
100.54
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100.26
99.85
100.42
100.22
1.2.4 释放度测定：参照中国药典1995版溶出度测定方法中转蓝法，每个容器内注入1000 ml释放介质，水温(37.0±0.5) ℃，取样时间为2、4、6 h，每次取样5 ml，并补充等体积已预热至37 ℃的介质，经过滤，精密量取溶液1 ml，加介质稀释至10 ml，于260 nm处测A。2 结 果
2.1 不同转速对其释放度的影响
取烟酸缓释片，在相同的介质中测定释放度，计算累积释放度，选择不同转速，结果见表3。
表3 不同转速下的释放度(%)数据 转速
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(r/min)
释放度(%)
2 h
4 h
6 h
50
41.91
65.63
82.53
100
48.34
71.76
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结果表明，100 r/min的释放结果稍偏大，本实验选择转速50 r/min。
2.2 不同释放介质对其释放度的影响
分别以pH4.8、6.8的磷酸盐缓冲液和0.1 mol/L的盐酸溶液作为释放介质，测定释放度，计算累积释放百分率，结果见表4。
对照品在这3种介质中的标准曲线分别为：0.1 mol/L盐酸：A=2.6×10-3+0.015 94 C r=0.999 9；pH4.85磷酸盐缓冲液：A=-0.175+0.122C r=0.999 9；pH6.80磷酸盐缓冲液：A=3.4×10-3+9.49×10-3C r=0.999 9。表4 不同释放介质的释放度测定结果 pH值
释放度(%)
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1 h
2 h
3 h
1.0
41.15±0.76
64.80±1.33
83.29±1.99
4.85
26.85±1.28
37.90±0.80
46.77±0.99
6.85
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31.78±0.86
50.63±1.09
66.21±1.04
由表4可以看出，不同释放介质药物释放度有较明显差别，但药物的释放均按一定比例随时间延长而增加，符合缓释制剂的制剂目的。
2.3 体外释放特性的研究
取6片缓释片，在0.1 mol盐酸介质中测定，1、2、3、4、6、8、10 h的释放度，根据标准曲线计算浓度，按下式计算累积释放量；Q=VsΣ-1+CnV1 (V1介质体积，Cn实测浓度，Vs取样体积)。 其累积释放度见附图，并对其进行模型拟合，见表5。
从拟合结果来看，按Higuchi模型拟合时，相关系数大，拟合效果好，提示缓释片中释药更接近Higuchi方程。
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表5 烟酸缓释片体外释药模型拟合 模型
数学关系式
相关系数
拟合方程
0级
Mt=M∞=kt
0.970 5
0.274 8+0.080 0t
1级
Ln(1-Mt/M∞)=-kt
0.985 2
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-0.413t-0.377 6
Higuchi
Mt/M∞=kHt1/2
0.994 0
-0.061 0+0.347 8t1/2
附图 烟酸缓释片的体外释药曲线
通过Higuchi方程求药动参加T50和Td分别为2.6 h和3.97 h。
3 讨 论
本品水溶液在262 nm处有最大吸收与在盐酸液(0.1 mol/L)中最大吸收略有差异[6]，浓度在5～25 μg/ml范围内线性关系良好(r=0.999 9)，本法回收率高达99.90 %，重现性好(CV=0.53 %)，且对两种方法测定的样品含量进行t检验，均值无显著性差异(P>0.05)。
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该缓释片在不同的释放介质中药物释放度有较明显区别，但药物的释放度大致按一定比例随时间延长而增加(见附图)，符合缓释制剂的要求。
通过用溶出度测定方法(转蓝法)对烟酸片剂释放度的测定及数据处理，表明烟酸缓释片的体外释药动力学符合Higuchi方程，且有较好的缓释效果。
*国家自然科学基金资助项目(No. 39270809)
作者简介：易以木，男，1954年生，副教授
参考文献
1 周重阳, 陈海波, 马 宁. 马氯贝胺片溶出度的研究. 中国药学杂志, 1996，31(12): 745
2 刁雨辉. 盐酸环丙沙星紫外测定及其片剂的质量考察. 中国医院药学杂志, 1994， 14(5): 212
3 曾环想, 潘卫三, 陈济民等. 法膜替丁缓释片的制备工艺及其体外释放特性的研究. 中国药学杂志, 1997， 32(4): 213
4 余自成, 张静华, 王宏图等. 卡马西平缓释片及其药物动力学研究. 中国医院工业杂志, 1996， 27(11): 491
收稿日期：1998-10-09, 百拇医药